以核受體RARγ為靶點的AHPN衍生物的設計、合成及生物學活性評估.pdf

1、RARγ是核受體超家族的重要成員，可以參與調控細胞生長、分化、凋亡、代謝和胚胎發(fā)育等許多重要生理過程。RARγ表達水平和功能的改變將可能導致腫瘤的發(fā)生，因而被認為是腫瘤治療中的一個重要靶點。
　　6-{3'-(1-金剛烷基)-4'-羥基苯基}-2-萘甲酸(AHPN)是已經(jīng)報道的選擇性RARγ激動劑，可以通過調控RARγ的功能從而發(fā)揮誘導細胞凋亡的作用，對急性和慢性淋巴細胞白血病有潛在的治療作用，然而在使用的過程中出現(xiàn)了視黃酸類化合

2、物常見的不良反應，限制了其成藥。
　　本課題以AHPN母環(huán)為結構基礎，以RARγ-LBD為靶點，結合計算機輔助藥物設計，通過7步合成反應，得到39個AHPN衍生物，所有的化合物的結構均經(jīng)過波譜分析驗證。對衍生物進行了與RARγ-LBD、RXRα-LBD的biacore結合實驗以及western blot實驗。實驗結果顯示:(1)部分衍生物表現(xiàn)出優(yōu)于先導化合物AHPN與RARγ-LBD的結合活性。對衍生物與RARγ-LBD結合的構效

3、關系研究顯示:AHPN結構中的羧基可能不是其與RARγ-LBD結合所必需的。在羧基端引入亞磷酸酯基團后，衍生物與RARγ-LBD的結合活性可以達到AHPN的4～5倍，取代基活性順序為:異丙基磷酸＞乙基磷酸＞甲基磷酸;金剛烷基的存在會降低AHPN的溶解度，將其結構改造去除后，不會減弱衍生物與RARγ-LBD的結合活性;破壞AHPN結構中的萘環(huán)也不會減弱衍生物與RARγ-LBD的結合活性，并且在此基礎上引入雜原子可以提高衍生物與RARγ-L