鹽酸氨溴索干粉吸入劑的研究.pdf

1、吸入療法的歷史可以追溯到幾個世紀以前,其現代應用始于19世紀早期第一個噴霧器的發(fā)明。直到20世紀末隨著第一種定量吸入氣霧劑Medihaler及之后的吸入粉霧劑(DryPowder Inhalations,DPIs,亦稱干粉吸入劑)的發(fā)明,吸入療法越發(fā)流行起來,被認為是主宰未來世界制劑市場的四大類新型給藥技術之一。
　　 鹽酸氨溴索是鹽酸溴己新在人體內的代謝產物,為粘液溶解劑,作用比溴己新強。本研究以鹽酸氨溴索為模型藥物,系統(tǒng)地研

2、究了鹽酸氨溴索干粉吸入劑的處方和制備工藝,對其理化性質進行了評價,并對該干粉吸入劑在大鼠體內的藥動學進行了研究。詣在探討通過劑型設計來提高藥物療效,降低毒副作用,拓寬藥物的臨床使用范圍。
　　 建立了鹽酸氨溴索體外高效液相色譜分析方法,經方法學考察,所建立的分析方法穩(wěn)定、專屬性強、重現性和準確性均良好。測定了鹽酸氨溴索在不同pH下的溶解度。在pH<7時,鹽酸氨溴索的溶解度具有pH依賴性,且溶解度隨pH增加而增大。
　　

3、建立了鹽酸氨溴索干粉吸入劑的多項評價指標,為制劑的評價提供合理依據。與干粉吸入劑相關的典型理化性質:溶解性、引濕性、水分含量、表面形態(tài)、粒度及其分布、密度與壓縮度、休止角;體外沉積效果評價指標:體外沉積性質、排空率。
　　 采用噴霧干燥法制備鹽酸氨溴索干粉吸入劑,重點對處方和工藝參數進行了研究。處方中考察了碳水化合物類、氨基酸類等物質對鹽酸氨溴索干粉吸入劑主要理化性質的影響。在對輔料的種類及用量進行研究后,綜合試驗結果通過RSR

4、法優(yōu)選最佳處方,確定處方如下:鹽酸氨溴索:甘露醇:亮氨酸的比例為2.5:1:0.5。工藝研究中,在單因素考察的基礎上,以產品收率、粉末的空氣動力學徑、休止角及沉積率等為考察指標,采用正交設計結合多指標綜合評價法優(yōu)化最佳制備工藝。確定制備工藝條件為:進口溫度:110℃；供液速度:1.8mL·min-1；霧化壓力:170KPa；空氣流量:0.7 m3/min。
　　 鹽酸氨溴索干粉吸入劑理化性質測定表明,本品略有引濕性；流動性稍差,

5、其休止角為33.4±3.6°；水分含量為0.16±0.03％；本品的空氣動力學徑約為3μm,預示該干粉吸入劑適合吸入給藥；其溶解性均符合相關規(guī)定。吸入模擬試驗評價指標:排空率>90％,有效部位沉積量>30％,測定結果表明本品符合吸入給藥的要求。穩(wěn)定性試驗研究,本品在40℃±2℃、75％±5％RH條件下加速試驗及25℃±2℃、60％±10％RH條件下,考察物理化學穩(wěn)定性的變化。穩(wěn)定性試驗研究結果表明,其外觀及排空率均無明顯變化,由沉積率、

6、含量及有關物質測定結果顯示,制劑中鹽酸氨溴索沉積率、含量及有關物質均無明顯變化。
　　 建立了大鼠血漿中及滲析液中鹽酸氨溴索分析的高效液相色譜法,分別測定了血及肺粘液層中的藥物濃度,考察了鹽酸氨溴索干粉吸入劑在大鼠體內的藥代動力學過程及其靶向性,并且建立了藥動學模型闡述肺部給藥后藥物在體內的動力學過程。氣管給藥后的(AUC0-t)ELF/(MUC0-t)plasma(1.85)比值與靜脈給藥后的(AUC0-t)ELF/(AUC0