變態(tài)反應性皮膚病的治療進展

1、變態(tài)反應性皮膚病的治療進展,變態(tài)反應性皮膚病的概念,變態(tài)反應又稱“超敏反應”或“過敏反應”Hypersensitivity or Allergic reaction是由某些抗原或半抗原（再次）進入機體后，在體內(nèi)引起的導致組織損傷或機體生理功能障礙的體液或細胞免疫反應變態(tài)反應可分為速發(fā)型與遲發(fā)型變態(tài)反應可根據(jù)其發(fā)病機制不同分為：I型、II型、III型（與抗體有關(guān)）和IV型（與細胞免疫有關(guān)）,I型變態(tài)反應,速發(fā)型IgE 依賴型

2、肥大細胞脫顆粒引起的炎性化學介質(zhì)的釋放：組胺慢反應物質(zhì)（SRS）嗜酸細胞趨化因子等,屬此型的皮膚病有：蕁麻疹血管性水腫異位性皮炎（IgE介導的遲發(fā)相反應）,II型變態(tài)反應,又稱細胞毒型（cytotoxic）和細胞溶解型（cytolytic）;抗體介導（主要是IgG、IgM，少見IgA）；抗體與細胞表面的抗原結(jié)合，然后通過以下三種途徑溶解或破壞靶細胞：激活補體（經(jīng)典途徑）；巨噬細胞吞噬（ Fc 、C3b受體）免疫調(diào)

3、理：通過Fc受體、免疫粘連：通過補體C3bADCC作用；,屬此型的皮膚病有：藥物引起的溶血性貧血；血小板減少性紫癜；天皰瘡；類天皰瘡；,III型變態(tài)反應,免疫復合物（IC）型；抗體介導（IgG/M）血管炎型；中等分子量大小的可溶性抗原抗體復合物存在持續(xù)性Ag；Ag略＞Ab；不易被吞噬或不易經(jīng)腎小球隨尿排出；IC激活補體吸引激活白細胞；出血、水腫、組織壞死,常見的變應原：內(nèi)源性：細胞核；外源性：細菌、病毒

4、和異種血清；屬此型的皮膚病有：血清病樣綜合癥；血清?。荒承┭苎?；某些蕁麻疹；SLE的腎小球腎炎；,IV型變態(tài)反應,T淋巴細胞介導；與血清抗體無關(guān)；發(fā)病機理：Ag?TC ? 致敏TC ? 再次接觸Ag ? 多種淋巴因子釋放；反應發(fā)生較晚再次接觸Ag后數(shù)小時或多或1－2天或更長；淋巴細胞可轉(zhuǎn)移反應；,常見變應原：細菌、病毒、真菌、寄生蟲和接觸性變應原；屬此型的皮膚病有：接觸性皮炎；濕疹；結(jié)核菌素型皮膚反應

5、；結(jié)核菌素試驗；麻風菌素試驗；念珠菌素試驗；,常見的變態(tài)反應性皮膚病,變應性接觸性皮炎；濕疹；異位性皮炎；蕁麻疹；血管性水腫；藥疹；變應性血管炎；光敏性皮膚病；,變態(tài)反應性皮膚病的系統(tǒng)治療,抗組胺藥的應用抗瘧藥的應用免疫抑制劑的應用糖皮質(zhì)類固醇的應用反應停的應用免疫調(diào)節(jié)治療紫外線和光化學療法,一、抗組胺藥的應用,組胺,組胺：是參與炎癥與過敏反應的化學介質(zhì)，存在于組織中的肥大細胞和血液中的嗜堿細胞的顆粒中，

6、受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，細胞中的顆粒及其內(nèi)容被排出，組胺與其它一些炎性介質(zhì)5-羥色胺、慢反應物質(zhì)、緩激肽和前列腺素同時被釋放。,組胺受體————————————,組胺受體存在于：血管內(nèi)皮細胞平滑肌細胞組胺受體分為：H1受體H2受體,組胺與受體結(jié)合后的生物效應（1）,刺激H1受體；小動脈、小靜脈和毛細血管明顯地擴張；血管通透性亢進，引起皮膚粘膜發(fā)紅、腫脹；平滑肌收縮等反應；,組胺與受體結(jié)合后的生物效應（2）

7、——————————————,刺激H2受體也引起血管通透性亢進；平滑肌弛緩；心肌收縮增強，增加心率；胃酸分泌亢進；唾液、胰液、腸液、淚液、氣管分泌液等外分泌也亢進；,抗組胺藥的基本藥理作用,抗組胺 ；抗乙酰膽堿（阿托品樣作用）；抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)；抗暈動；抗嘔吐，抗咳嗽；抗驚厥；局部麻醉作用；,抗組胺藥的分類---------------------------------,第一代抗組胺藥 苯海拉明 撲爾

8、敏非那根安他樂 克敏嗪 賽庚定曲普立定克瑪斯丁多慮平第二代抗組胺藥 氯雷他定 西替利嗪特非那丁阿斯咪唑 艾巴斯丁 非索那丁氮卓斯丁阿化斯丁 甲喹吩嗪,抗組胺藥的化學分類--------------------------------------,1. 烷基胺類(Alkylamines) 氯苯那敏（撲爾敏） 左旋撲爾敏2. 乙醇胺類(Ethanolamines)

9、 苯海拉明 茶苯海明3. 乙二胺類(Ethylenediamines) 吡芐明4. 吩噻嗪類(Phenothiazines) 異丙嗪 美喹他嗪(甲喹吩嗪),5. 哌嗪類(Piperazines) 羥嗪 去氯羥嗪 西替力嗪6. 哌啶類(Piperidines) 氯雷他定 氮他定 賽庚定 阿斯咪唑 特非那丁 非索那丁

10、依巴斯丁 左卡巴斯丁7. 吡咯烷類 曲普立丁 阿化斯丁 克瑪斯定8. 其它 多慮平 氮卓斯丁,抗組胺藥的化學分類--------------------------------------,抗組胺藥的基本結(jié)構(gòu),在化學結(jié)構(gòu)上有一個乙胺基核和各種取代基，按取代基不同，構(gòu)成不同的抗組胺藥。,,,,X=N,C,或--CO--Ar = 苯環(huán)或雜環(huán),抗組胺H1受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu),,,,,

11、抗組胺藥的臨床應用,根據(jù)臨床疾病選擇用藥；用藥物化學的知識指導用藥；以藥效學指導合理用藥；以藥代動力學指導合理用藥；從抗組胺藥的“副作用、禁忌征”考慮,選擇用藥；從藥物的相互作用的理論指導合理用藥；,一、用藥物化學的知識指導用藥,不宜合并使用的幾種情況1. 一種藥和它的衍生物 (或光學異構(gòu)體)氯雷他定+氮他定阿化斯丁(新敏樂)+曲普立定(克敏)氯苯那敏(撲爾敏)+右旋氯苯那敏,用藥物化學的知識指導用藥,2. 基本

12、化學結(jié)構(gòu)相似的抗組胺藥氯雷他定+賽庚定氯雷他定+特非那丁 (或息斯敏)西替利嗪+羥嗪(或去氯羥嗪)玻麗瑪朗+非那更,氯雷他定賽庚定,二、以藥效學指導合理用藥,抗組胺：機制－競爭性拮抗H1受體存在的問題:1. 適應癥不妥,用于非組胺介導的疾病2. H1受體拮抗劑的局限性和期望值過高的矛盾注意H1受體選擇性除了拮抗H1受體外,可能存在其它機制膜保護作用:酮替芬、氯雷他定、咪唑斯丁等,；抑制粘附分子的表達:氯

13、雷他定、西替利嗪等； 抑制嗜酸性粒細胞的趨化:氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯丁等；,三、用藥代動力學的原理指導臨床用藥,1. 起效時間?達峰時間 起效時間取決于藥物與H1受體的結(jié)合速率 維持時間取決于藥物與H1受體的解離速率2. 藥物的代謝途徑（肝臟、腎臟）,代謝酶（ CYP－450 3A4 、2D6，葡萄糖醛酸化）,代謝產(chǎn)物,代謝物的藥理活性3. 藥物的排泄4.藥物清除半衰期決定投藥間隔、藥物蓄積、藥物的相互作

14、用,四、從抗組胺藥的副作用考慮,選擇用藥,常見的副作用有1、中樞抑制2、抗膽堿作用3、體重增加4、對孕婦的危害性（對胎兒及孕婦作用分A級－D級） 5、心臟毒性－尖端扭轉(zhuǎn)性室速結(jié)構(gòu)與鉀離子通道阻滯劑類似；過量服用；肝功能不良；藥物相互作用使血藥濃度升高；病人原有低血鉀、 QT時間延長；,,,,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜作用,嗜睡作用生理性睡眠或昏睡,神經(jīng)運動功能大腦與運動效應器的整和能力減低,認知功能注意力、

15、學習和記憶能力,References:Adelsherg. BR. Arch. Inter. Med .March 1997; Vol 157; 494-500,,,,中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用,顯示在0-60分鐘內(nèi)，EEG的改變,A：氯雷他定 B：西替利嗪 C：酒精 D：西替利嗪+酒精,,,五、從藥物的相互作用的理論指導合理用藥,1、一些抗組胺藥（多數(shù)第一代抗組胺藥，第二代的阿司米唑、特非那?。┩ㄟ^藥物代謝酶（CYP－450 3A4）代

16、謝；2、某些藥物如唑類抗真菌藥（酮康唑），大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素），他汀類降血脂藥（如辛伐他?。┛梢种粕鲜龅腃YP－450 3A4；3、合并應用后使特非那丁或阿司米唑血藥濃度上升； CYP－450 3A44、氯雷他定可通過兩條途徑代謝 CYP－450 2D65、咪唑斯?。?5％通過葡萄糖醛酸化代謝,,,二、抗瘧藥的應用,抗瘧藥的主要藥理作用,抗紫外線作用；免疫抑

17、制作用；抗炎作用；抗氧化作用；抗增生作用；,抗紫外線作用,沉積在皮膚中的抗瘧藥吸收UV與其濃度有關(guān)；羥氯喹能阻斷由UV照射引起的皮膚反應；抗瘧藥能增加皮膚對UV的耐受性；,抗瘧藥的作用機理,免疫抑制作用,抗瘧藥能通過提高胞漿內(nèi)的PH值抑制抗原呈遞；抗瘧藥能抑制淋巴細胞的增殖；抗瘧藥能抑制炎癥介質(zhì)（IL-1, IL-2, TNF-?）的釋放；CQ尚能抑制T細胞產(chǎn)生γ-IFN，抑制NK活性；,抗瘧藥的作用機理,抗炎作用,抗瘧

18、藥能抑制多形核白細胞的趨化；抗瘧藥能抑制多形核白細胞的吞噬能力；抗瘧藥能穩(wěn)定溶酶體膜；抗瘧藥能影響超氧化物的產(chǎn)生；氯喹是前列腺素（PG）的強拮抗劑（針對磷脂酶A2），減少白三烯和PG的釋放；,抗瘧藥的作用機理,抗氧化作用,氯喹能抑制多形核白細胞的氧化作用；抗瘧藥能通過代謝途徑的多個位點阻斷過氧化物的釋放；,抗瘧藥的作用機理,抗增生作用,氯喹在體內(nèi)外均證明有干擾蛋白質(zhì)合成的作用；阻斷DNA，RNA的生物合成；能快速降解核糖體

19、和核糖體RNA的作用；氯喹能抑制成纖維細胞的生長，降低血漿連結(jié)蛋白的水平；,抗瘧藥的作用機理,抗瘧藥的臨床應用,羥氯喹200-400mg/d；起效在2－3個月后；每6個月做一次眼科檢查；氯喹250-500mg/d；起效在1－2個月后；每3個月做一次眼科檢查；米帕林25-100mg/d；起效在3－6周；與氯喹有協(xié)同作用；無視網(wǎng)膜毒性；,抗瘧藥的主要不良反應,不良反應的發(fā)生與每日的劑量有關(guān)，長期使用（3個月以上者）更應注意。

20、全身、胃腸道反應：瘙癢、惡心、嘔吐、腹瀉；神經(jīng)、肌肉和心臟的損傷；血液系統(tǒng)：粒細胞減少、再障、溶貧；眼毒性：眼調(diào)節(jié)和聚焦的異常（復視）、角膜改變和視網(wǎng)膜病變；皮膚色素沉著；,三、免疫抑制劑的應用,免疫抑制劑的概念,是對機體免疫功能具有非特異性抑制的一類藥物；作用于免疫系統(tǒng)的不同成分或免疫應答的不周階段，降低或抑制機體免疫應答；目前有以下幾類： 細胞毒藥物、糖皮質(zhì)類固醇、細胞因子合成抑制劑、抗淋巴細胞受體劑、抗淋巴細

21、胞血清等；,常用的免疫抑制劑,一、硫唑嘌呤（Azathioprine, AZP）作用機理抑制嘌呤核苷酸的合成，抑制DNA、RNA的蛋白質(zhì)的合成，抑制淋巴細胞增殖；小劑量抑制TC，對的BC的抑制需大劑量；起效慢（4－6周后起效，8周達高峰）；用法和劑量1-2mg/kg.d，可以0.5mg/kg.d增、減劑量；不良反應及注意事項骨髓抑制、肝損害；慎用于妊娠和哺乳婦女；,常用的免疫抑制劑,二、環(huán)磷酰胺（CTX）作用機理細

22、胞周期非特異性藥，可殺傷抗原特異性增殖期和靜止期TC，因此在接觸變應原48小時給藥最佳；抑制細胞免疫和體液免疫，但對體液免疫的抑制更強；用法和劑量15-20mg/kg(800-1000mg/d) 靜注，2-4周一次，總量8-10g為一療程；不良反應及注意事項胃腸道反應和白細胞減少；大劑量時易誘發(fā)出血性膀胱炎，治療日必須大量飲水；脫發(fā)在停藥后可再生；偶見肝損,常用的免疫抑制劑,三、甲氨喋呤（MTX）作用機理是葉酸拮抗劑

23、，抑制DNA合成和細胞增殖，抑制S期細胞為主；對T細胞抑制明顯；有較強的抗炎作用，抑制單核細胞趨化、抑制MHC-II抗原表達并抑制IL-1和白三烯B4；用法和劑量口服7.5mg/周， 靜注10-20mg/周；不良反應及注意事項口腔糜爛、潰瘍，嘔吐、腹瀉；骨髓抑制；肝、腎功能損害；,常用的免疫抑制劑,四、環(huán)孢素A作用機理選擇性的抑制TC（主要是TH），對BC有一定影響；抑制TC產(chǎn)生IL-2、3、4和IFN；抑制AP

24、C用法和劑量3-5mg/kg/d，分二次口服；注意血藥濃度的監(jiān)測(30-200?g/L)；不良反應及注意事項消化道反應；高血壓；腎功能（血清肌酐）；多毛；,常用的免疫抑制劑,五、霉酚酸酯(驍悉，Mycophenolate mofetil MMF)作用機理是霉酚酸（MPA）的衍生物，可抑制鳥嘌呤的合成；對T、B淋巴細胞均有高度的選擇性抑制；用法和劑量1g bid；不良反應及注意事項腹瀉、嘔吐、白細胞減少、致畸；

25、偶見高血鉀、肌痛、嗜睡、血尿酸升高；不能與AZP、阿昔洛韋和制酸劑同時服用；,常用的免疫抑制劑,六、其它免疫抑制藥（1）他克莫司（FK506）抑制TH細胞活性，干擾其產(chǎn)生有關(guān)細胞因子；與環(huán)孢素A相似，但比其強50-100倍，且毒性反應少；派米克莫斯（Pimecrolimus, ASM981, SDZ ASM981, elidel） 大環(huán)內(nèi)酯類（子囊素衍生物），與他克莫斯及環(huán)孢素來自不同菌株；抗炎（抑制炎癥介質(zhì)，免疫調(diào)節(jié)及

26、抑制），抑制T淋巴細胞；用于異位皮炎、銀屑病、濕疹、ACD等；,常用的免疫抑制劑,六、其它免疫抑制藥（2）抗淋巴細胞血清（單抗）大劑量的靜脈注射丙球（IGIV）阻斷單核巨噬細胞的Fc受體雷公藤具抗炎和免疫抑制作用；,四、糖皮質(zhì)類固醇的應用,糖皮質(zhì)類固醇的概念,糖皮質(zhì)類固醇是皮質(zhì)類固醇的一種；多選用人工合成制劑，以可的松和氫化可的松為代表；主要影響糖和蛋白質(zhì)代謝，對水鹽代謝影響較??；具有抗炎和抗過敏等作用；根據(jù)其HP

27、A軸的作用可分為三類：短效、中效和長效；,常用糖皮質(zhì)類固醇的種類、效能比和劑量換算,糖皮質(zhì)類固醇的藥理作用,抗炎作用抑制粒細胞和巨噬細胞外滲，減少炎癥浸潤；抑制毛細胞血管擴張，降低毛細血管通透性和水腫形成；穩(wěn)定溶酶體膜，減少溶酶體內(nèi)水解酶的釋放，抑制緩激肽、5-羥色胺和前列腺素等的產(chǎn)生；抑制肉芽組織細胞的DNA合成，抑制成纖維細胞的增生；,抗免疫作用抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理；誘發(fā)淋巴細胞的解體，使外周血中淋巴細胞減少

28、；阻止BC和TC參與的免疫反應小劑量抑制細胞免疫；大劑量抑制體液免疫；降低補體水平，抑制由補體介導的免疫清除；,糖皮質(zhì)類固醇的藥理作用,抗毒作用保護細胞的超微結(jié)構(gòu)；緩和機體對內(nèi)毒素的反應，減輕細胞損傷；抗休克作用對外周血細胞的影響使紅細胞、中性粒細胞、血小板和血紅蛋白增加；減少淋巴細胞、單核細胞和嗜酸細胞；對中樞N系統(tǒng)的作用能提高中樞的興奮性，引起失眠，甚至精神紊亂；,糖皮質(zhì)類固醇的藥理作用,糖皮質(zhì)類固醇的臨床適

29、應證,急性及危及生命的疾病急性蕁麻疹或伴喉頭水腫等；重癥變態(tài)反應性皮膚病重癥藥疹、重癥多形性紅斑、中毒性表皮壞死松解等；自身免疫性疾病大皰病、SLE、皮肌炎等,糖皮質(zhì)類固醇的禁忌證,活動性結(jié)核病；糖尿?。桓哐獕?；潰瘍病；精神?。还琴|(zhì)疏松征；腎上腺功能亢進者；心腎功能不全者；,糖皮質(zhì)類固醇的用法與劑量,應用原則：足量開始；逐漸減量；最小量維持（可從每日改為隔日給藥）；用法： 口服、肌注、靜注和皮損內(nèi)注射；

30、劑量：常規(guī)量 0.5-1.0mg/kg/d;中等劑量 1.5-2.0mg /kg/d;大劑量沖擊 20-30mg/kg/d 每三天劑量減半，到第12天改為中等劑量口服；,糖皮質(zhì)類固醇的不良反應,水鈉潴留和排鉀；高血壓；精神反應；食欲與體重的增加；消化性潰瘍；紫癜、多毛、痤瘡；骨質(zhì)疏松；糖尿?。焕^發(fā)感染；腎上腺皮質(zhì)萎縮；,五、反應停的應用,反應停的概念,“反應?！庇址Q“沙利度胺”（Thalidomide），化學

31、名：酞咪哌啶酮；1957年進入世界市場（除美國外）；1960年因致畸作用（海豹兒）和未梢N病而停止市場銷售；1962年以來，特別是近年來發(fā)現(xiàn)反應停有其獨特的抗炎、免疫抑制、抗病毒、抗麻風作用而被重新評價，作為一種新型的抗炎藥再次進入國際市場；,反應停的藥理作用,強大的抗炎作用：穩(wěn)定溶酶體膜；通過抑制TH細胞，抑制TNF?，IL-12等炎癥因子；免疫抑制作用：下調(diào)細胞表面的粘附分子（ICAM-1，CD54）；抑制單核細胞產(chǎn)

32、生IL-12，從而抑制INF-?有抑制HIV復制的作用；,反應停的藥代動力學,反應停吸收快（半衰期1.7?1.05h） ；血藥濃度達峰快，口服200mg 4.39?1.27h后，血藥濃度達1.15?.02mg/L ；排泄快（半衰期 8.7?4.11h, )；,反應停的臨床適應征,控制麻風反應；DLE和SCLE； 白塞氏??；復發(fā)性口瘡；結(jié)節(jié)性癢疹；其它方法無效的光化性皮膚??；,壞疽性膿皮??；非化膿性皮下脂膜炎；復發(fā)性多

33、形紅斑；顏面性粟粒狼瘡；泛發(fā)性膿皰性銀屑??；大皰性類天皰瘡；HIV感染；慢性移植物抗宿主反應；Langerhans 細胞組織細胞增生癥；,反應停的臨床適應征,反應停的用法與劑量,常規(guī)劑量度；100-400mg/d；對LE病人劑量可用到600mg/d;對慢性移植物抗宿主反應（C-GVHD）可用到1200mg/d;,反應停的的副作用,致畸（孕婦、妊娠早期禁用、育齡婦女避孕）；皮疹（廣泛丘疹、蕁麻疹、皮膚瘙癢）；多發(fā)性神經(jīng)

34、炎（出現(xiàn)癥狀應立即停藥）；月經(jīng)過多、性欲減退；嗜睡、口干、惡心、便秘、體重增加等；,六、免疫調(diào)節(jié)劑的應用,免疫調(diào)節(jié)的概念,免疫療法 應用免疫學方法防治疾病的治療方法，包括：免疫抑制療法；免疫調(diào)節(jié)療法通過對過高免疫功能的抑制或?qū)^低免疫功能的促進，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，以增強機體免疫功能，消除或緩解其異常所致的病理現(xiàn)象；有關(guān)藥物往往具有多種作用可直接影響某些免疫細胞或其不同分化階段；或通過激活人體內(nèi)在的調(diào)節(jié)機制而間接發(fā)揮作用；,

35、常用的免疫調(diào)節(jié)劑,生物學制劑 如干擾素、白細胞介素等；微生物產(chǎn)物 如卡介苗素；擬胸腺藥 如左旋咪唑等；干擾素誘導劑 如聚肌胞等；單克隆抗體 如抗淋巴細胞單抗等；過繼療法 如LAK細胞等；其它 如西咪替丁，黃芪等；靜注丙球（IVIG）有增強免疫功能和抗炎作用，可提高糖皮質(zhì)激素受體的親和力，與激素合用有協(xié)同抗炎作用；,IVIG的作用機制,主要是通過IgG的Fc片段（與Fc受體和補體結(jié)合）或抗原結(jié)合位點和抗體分子F

36、(abˊ)2的可變區(qū)進行免疫調(diào)節(jié)，推測主要有6種非特異性機制參與：（1）封閉脾巨噬細胞上Fc受體；（2）抑制補體介導的損傷反應；（3）調(diào)節(jié)細胞因子和其拮抗劑產(chǎn)生；（4）IVIG中的抗獨特型抗體中和循環(huán)自身抗體；（5）消除自身免疫性疾病病因中的病原；（6）IVIG中抗—Fas抗體封閉Fas受體；,七、紫外線和光化學療法在變態(tài)反應皮膚病中的應用,紫外線對皮膚的生物學效應（與治療變態(tài)反應皮膚病有關(guān)的）,UV ?內(nèi)源性色基?光化反

37、應?皮膚生物學的變化?治療效應抑制免疫反應UV可減少皮膚中的LC的數(shù)量；UV可使LC的形態(tài)發(fā)生變化；UV可降低LC的抗原呈遞功能；UV? tranUCA ? cisUCA ?抑制制免疫活性細胞；UV ? KC ? 細胞因子（如：抗LI－1） ? 抑制接觸過敏；,紫外線波長的選擇,UVA：320－400nmUVA1：340－400nmUVB：290－320nm窄譜UVB：312nm臨床應用時波長的選擇：UVA；PU

38、VA（8－MOP＋UVA）；UVA＋UVB；UVA1；,光療的臨床應用,常用于：銀屑病、白癜風和CTCL；在變態(tài)反應性皮膚病中的應用：多形性日光疹；異位性皮炎；慢性光化性皮炎；慢性手部皮炎；化膿性嗜酸細胞性毛囊炎；急性和慢性GVHD；玫瑰糠疹；部分蕁麻疹（色素性、日光性、水源性等）；,光療的主要副作用,胃腸道（主要見于PUVA）；白內(nèi)障；光毒反應；皮膚癌；,變態(tài)反應性皮膚病的外用藥治療,用于治療變態(tài)反應性皮

39、膚病的外用藥,潤膚劑：有保濕作用，因為表皮失水增加會誘發(fā)干皮征使瘙癢加重；潤膚劑＋清涼劑（如1％的薄荷＿注意過敏、酚、等）；5％的多慮平霜；外用激素；外用非激素類免疫抑制劑：0.1％他克莫司軟膏（FK506）抑制TH細胞活性，干擾其產(chǎn)生有關(guān)細胞因子；與環(huán)孢素A相似，但比其強50-100倍，且毒性反應少；1％派米克莫斯霜（Pimecrolimus, ASM981, SDZ ASM981, elidel）,皮質(zhì)類固醇外用的作

40、用機理,（一）、抗炎 此劑對不同類型的炎癥（感染、物理和變應性）和炎癥的不同階段都有效，因此其抗炎作用是非特異性的。其生物學作用是此劑與大多數(shù)細胞的胞漿中的特異性皮質(zhì)類固醇受體蛋白結(jié)合形成復合物（GRC），GRC與特異基因的DNA結(jié)合，并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄編碼蛋白，進而調(diào)節(jié)炎癥進程。,（二）、免疫抑制作用,對第I型及IV型變態(tài)反應有抑制作用。對遲發(fā)型變態(tài)反應的抑制報告較多。其作用機理：此劑直接殺傷淋巴細胞是通過與胞液中的皮質(zhì)類固醇受

41、體結(jié)合，發(fā)生一系列反應，激活了細胞中的一種“溶胞基因”的表達而產(chǎn)生的；外用此劑明顯抑制單核細胞趨化。抑制補體系統(tǒng)級聯(lián)。,對II型變態(tài)反應，可阻止自身免疫性疾患時網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對紅細胞的破壞和吞噬。對III型變態(tài)反應，可以阻止免疫復合物沉積毛細血管后小靜脈壁所引起的血管內(nèi)皮細胞、多形核白細胞以及靶細胞的毒性作用。,免疫抑制作用,（三）抗增生作用,此劑具有抗有絲分裂作用，從而降低了細胞的分裂速度，它降低RNA的轉(zhuǎn)錄，從而降低了DNA的合

42、成速率，也影響DNA的修復，結(jié)果使表皮變薄，細胞小于正常，尤其對膠元的合成影響更大，此乃造成皮膚萎縮的原因；此劑可以降低增生性疾患時細胞的增殖和角蛋白鱗屑的形成。對皮膚的抗增生作用以鹵代皮質(zhì)類固醇為強。,級別 藥 名 商品名 濃度 血管收縮 ED50需量

43、 （%） 倍 數(shù) (ug) (%)超強 丙酸鹵倍他索 Utravate 0.05 1.45（I） 鹵美他松 Sicorten 0.05 甲強龍醋丙酸酯 Advantan 0.05

44、 0.0015 雙醋氟美松 Psorcon 0.05 1600-1900 丙酸氯倍他索 Dermovate 0.05 1869 17.2 丙酸倍他米松 Diprolene 0.05 1600&#

45、160;最強 膚輕松 Lidex 0.05 600 (II)很強 倍他米松17戊酸酯 Valicone 0.1 360 (III)  氯氟舒松       Adcortin 0.1 中

46、 曲安萘德 Aristocort 0.1,0.025 50 (IV) 糠酸莫米松 Elocon 0.1 弱 地塞米松 0.1 (V) 氫化可的松 0.2 1

47、,外用皮質(zhì)激素強弱對照表,外用皮質(zhì)類固醇的適應征：,主要適應征：神經(jīng)性皮炎、慢性濕疹、肛門瘙癢、過敏性接觸性皮炎的后期或腫脹紅斑期、干燥病炎癥相、脂溢性皮炎（紅斑期）。次要適應征：DLE、扁平苔蘚、斑禿、肥厚性瘢痕、環(huán)狀肉芽腫、脛前粘液水腫、銀屑病、結(jié)節(jié)性癢疹、丘疹狀蕁麻疹、皮膚淀粉樣變。,外用皮質(zhì)類固醇的濃度,高濃度，單位面積可吸收的藥量增多，但兩者并非平行關(guān)系；實驗證明，皮質(zhì)類固醇超過一定濃度后，其效能并不能因增加濃度而增強

48、，其部分原因可能是由于只能有一定量的皮質(zhì)類固醇通過角層屏障；有人有雙盲法對一組對稱性蝶形DLE進行比較觀察，倍他米松17戊酸酯的0.1%與1%濃度的療效相等。,外用皮質(zhì)類固醇的用藥次數(shù),根據(jù)快速耐受性的情況，間斷用藥比連續(xù)用藥好：一般認為每天外用1-2次即足有人作雙側(cè)對照試驗，一側(cè)擦6次，另一側(cè)擦3次，其效果相同。此種實驗證明角層的屏障限制作用，達到一定飽合度就仃止吸收了。還要考慮皮質(zhì)類固醇的強弱程度建議外用超強皮質(zhì)類固醇時，

49、可每日外用2次共2周，其后每周在36小時之內(nèi)，間隔12小時外用1次，亦即每周在36小時內(nèi)外用3次。,外用皮質(zhì)類固醇的經(jīng)皮吸收,面、頭、陰囊、腋窩的穿透力比前臂、背部高3.5-13倍；其中陰囊為最高；外用時要注意身體的部位而選擇；詳見下表；,外用皮質(zhì)類固醇的副作用,皮膚萎縮，表皮與真皮萎縮變薄，常透見樹枝狀的靜脈，是長期用氟化皮質(zhì)類固醇引起的，停藥數(shù)月至1年方可恢復；萎縮紋皮膚干燥乃至魚鱗病樣改變星狀假瘢痕創(chuàng)傷愈合緩慢,皮質(zhì)

50、類固醇紫瘢，血管周圍結(jié)締組織及血管壁發(fā)生變性，容易出血所致，形成拇指大小的出血斑。皮質(zhì)類固醇潮紅毛細血管擴張、潮紅進進一步發(fā)展以致毛細血管擴張明顯可見，容易發(fā)生在面部、頸部及前胸。一年以上方可恢復。,外用皮質(zhì)類固醇的副作用,酒渣樣皮炎長期用氟化皮質(zhì)類固醇引起，大部分都發(fā)生在中年婦女，皮膚潮紅傾向者，其癥狀為面部皮膚萎縮，毛細血管擴張及痤瘡樣丘疹所組成，與II度酒渣鼻相似；其治療要停用氟化皮質(zhì)類固醇，改用復方硫磺洗劑與弱的無氟的皮質(zhì)

51、類固醇交替使用。內(nèi)服四環(huán)素500mg-750mg/日，持續(xù)數(shù)月，用上述療法從2周起癥狀可以減輕，但皮膚萎縮和潮紅傾向好轉(zhuǎn)約需1-2年。,外用皮質(zhì)類固醇的副作用,皮質(zhì)類固醇粟丘疹皮質(zhì)類固醇膠樣粟丘疹，是纖維母細胞產(chǎn)生的硬蛋白所致。皮質(zhì)類固醇痤瘡多毛口周皮炎光敏外用藥的成癮性,外用皮質(zhì)類固醇的副作用,非甾體藥物治療皮炎濕疹,皮質(zhì)類固醇激素局部治療皮炎濕疹的局限性,易引起局部副作用 多毛、痤瘡樣皮疹、色素沉著、皮膚萎縮

52、、毛細血管擴張、感染敏感部位 面部、腋下、腹股溝、陰囊、肛周注意性別、年齡差異 婦女、兒童經(jīng)皮吸收引發(fā)全身不良反應 兒童發(fā)育遲緩、骨質(zhì)疏松、體重增加、糖尿病耐藥性或激素依賴性皮炎,非甾體抗炎藥局部治療皮 炎濕疹的可行性,非甾體抗炎藥早期以阿司匹林、保泰松為例，大多用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎隨研究的深入，部分非甾體藥物的衍生物被應用于其它疾病非甾體藥物的抗炎機理與皮炎濕疹等炎癥性

53、皮膚病的發(fā)病機理吻合如氟芬那酸丁酯等刺激性小、抗炎作用強的非甾體藥物被皮膚科學界認可,應用于臨床,非甾體藥物,非甾體抗炎藥 (nonsteroidal anti -inflammatory drugs NSAIDs)是指一大類具有抗炎、止痛和解熱作用的非類固醇藥物。最早合成的該類藥物是阿司匹林（1898年由德國拜爾公司生產(chǎn)）。現(xiàn)已成為治療和控制骨性關(guān)節(jié)炎（OA）和類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）癥狀的首選藥物。,非甾體藥物分類,1、

54、  水楊酸類：阿司匹林 2、  丙酸類：布洛芬、萘普生 3、  乙酸類：消炎痛 4、  滅酸類：雙氯滅酸、氟芬那酸丁酯 5、  昔康類：炎痛昔康 6、 吡唑酮類：保泰松 7、 吲哚類：吲哚美辛,非甾體藥物作用機制,NSAIDs可競爭性抑制組胺、5-羥色胺脫羧酶的輔酶，從而抑制它們的合成。此外，脫羧作用還需要通過芳香氨基脫羧酶，NSAIDs也能抑制此

55、酶，抑制能力與其抗炎活性相關(guān)聯(lián)。NSAIDs還通過穩(wěn)定溶酶體膜抑制組胺的釋放。NSAIDs也可抑制緩激肽的生成。目前普遍認為，在炎癥早期，組胺、5-羥色胺、緩激肽發(fā)揮主要作用，所以對這些介質(zhì)合成及釋放起抑制作用是許多NSAIDs發(fā)揮抗炎，鎮(zhèn)痛作用的機理之一。,非甾體藥物生物合成,,,,,,,,,,,磷脂酶A2,5-脂氧化酶,,NSAIDs,COX,合成酶,合成酶,抑制血小板凝集 舒張血管,促進血小板凝集 血管收

56、縮,PGE2 PGF2,,支氣管平滑肌收縮維持腎臟、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、維護胃黏膜,使支氣管平滑肌收縮發(fā)炎、疼痛,細胞膜磷脂,花生四烯酸,白三烯LTS,環(huán)內(nèi)過氧化物PGG2 PGH2,PGF12,血栓素TXA2,非甾體外用藥物在皮膚科應用(國外情況),歐美國家使用比例正逐年增加。日本在治療濕疹、神經(jīng)性皮炎等皮膚疾患的處方量占全部處方量的35%以上。,非甾體外用藥物在皮膚科應用(國內(nèi)情況),目前國內(nèi)市場是一

57、片尚未開墾的處女地;很多皮膚科醫(yī)生迫切期待好的非甾體外用藥物能夠早日應用于臨床;布特軟膏—新型非甾體皮膚外用藥即將上市。,布 特 軟 膏氟芬那酸丁酯軟膏Butyl Flufenamate 5%,非甾體皮膚外用藥物;具有抗炎、止癢、鎮(zhèn)痛三重功效;適應癥 非感染性亞急性、慢性濕疹、慢性單純性苔蘚等;布特軟膏為同聯(lián)集團獨家生產(chǎn);國家二類新藥，GMP認證品種;每支為10克裝無色半透明狀軟膏(w/o).,布特軟膏抗炎、

58、止癢、鎮(zhèn)痛作用機理,維持膜穩(wěn)定 阻止胞漿內(nèi)各種炎性介質(zhì)的滲出, 抑制炎癥的發(fā)生或加重;抑制某些炎性介質(zhì)的釋放 PGs、TAX2 、LTs 、histamin.,抑制某些炎性介質(zhì)的釋放,抑制環(huán)氧化酶COXCOX-1 結(jié)構(gòu)酶 參與合成正常細胞活動所需PGsCOX-2 誘導酶 誘導產(chǎn)生并促使合成大量PGs,引發(fā)炎癥COX-1 COX-2的結(jié)構(gòu)、分布與調(diào)節(jié)均不同,但二者有60%氨基酸序列有

59、 同源性TAX2及不同PGs改變胞內(nèi)cAMP水平,導致Mast,Bas及Neo脫顆粒,釋放炎性介質(zhì)引發(fā)血管收縮反應-增加血管通透性,產(chǎn)生紅斑、水腫與疼痛組胺是致癢的主因之一 PGs LTs 可降低皮膚對組胺致癢閾值,以增強組胺的刺激作用,,非甾體抗炎藥物的選擇,對COX抑制 大多數(shù)能抑制COX-2的NSAID幾乎都能抑制COX-1 LC50是COX-2

60、/ COX-1的比值大小雙氯芬酸鈉為2.03,美羅昔康為0.33,吲哚美辛為6.01臨床證實前兩者不良反應明顯低于后者NSAID藥物半衰期長短不一劑型的改革—減少藥物的不良反應內(nèi)服劑型有片劑、膠囊、顆粒劑;如腸衣片、緩釋片、腸溶顆粒等外用劑型也有洗劑、霜劑、凝膠劑、軟膏等氟芬那酸丁酯是較好的一種NSAID 選擇性抑制COX-2,,布特軟膏實驗研究,抑制血管通透性 體重150克左右大鼠注射組胺(100mg/0.1ml

61、/sit)或緩激肽(100mg/0.1ml/sit)前2h、1h,涂試驗軟膏,在2cm直徑范圍,1分鐘內(nèi)涂50mg軟膏,注射引發(fā)炎癥試劑的同時立刻靜注膀胱藍溶液(100mg/0.2ml) ，15分鐘后處死,剝離皮膚，追跡染色的炎癥部位的皮膚內(nèi)面。抑制紫外線紅斑 雄豚鼠腹部脫毛后貼有3個小孔的醫(yī)用膠布，東芝H-400P光化學用水銀燈，距離15cm，照射1min,比較照射前1h和涂有軟膏照射后2h、5h檢測，分1—0.5—0 三擋，

62、3點計分總和大于2無效，小于1.5有效。,,布特軟膏實驗研究（抑制浮腫作用）,對抗大鼠、兔血清引起的皮膚浮腫的抑制作用體重150g左右的雄性大鼠背部皮膚除毛，以正中線為對稱軸取4點，其中一側(cè)的2點在皮下注射致炎物質(zhì)（抗大鼠、兔血清），其他2點不經(jīng)過處置直接注射生理鹽水（0.1ml/sit），注射前2h，1h各涂50mg軟膏，1分鐘內(nèi)完成，注射致炎物質(zhì)后2h處死大鼠，剝離皮膚，用打孔機取直徑16mm的皮膚，稱重，算出浮腫率，（致炎

63、部位的重量/注射生理鹽水的部位的重量）對角叉菜膠致大鼠后肢足跖浮腫的抑制作用體重130g左右雄性大鼠測定1側(cè)足的體積，在致炎物質(zhì)（角叉菜膠）給予前3h，2h，1h，在足跖部仔細涂50mgHF-264軟膏，用塑料袋或布袋將涂藥部位包住，足跖皮下注射致炎物質(zhì)，每隔1小時，測定后足的體積，共5次，與致炎物質(zhì)注射前相比，算出浮腫率。,,布特軟膏實驗研究（抑制肉芽腫作用）,采用紙盤法引起的肉芽腫的抑制作用體重為160g左右的Wista

64、r系雄性大鼠，苯巴比妥麻醉，沿著背部的正中線皮膚上做一個小切口，將已稱量并已除菌的30±1mg的紙盤（東洋濾紙直徑8mm，厚1mm）插到兩側(cè)的肩胛骨皮下紙盤插入部位每日1次連續(xù)6日分別涂50mg的軟膏，第7日處死大鼠，剝離出紙盤周圍增生的肉芽組織，24hr干燥（40℃）稱重，增生的肉芽重量與對照組比較。 。 對創(chuàng)傷治愈的抑制作用采用160g左右的Wistar系雄性大鼠，背部脫毛，苯巴比妥麻醉，正中線兩側(cè)對稱打16mm

65、直徑的孔（皮膚輕輕提起，用皮革打孔機打孔）然后每日1次涂軟膏50mg，連續(xù)6日，第7日處死大鼠，剝離皮膚，測定創(chuàng)傷部位面積，與對照組進行比較。,,布特軟膏實驗研究,抑制遲發(fā)型過敏的皮炎的發(fā)生選體重35g左右的（12周齡）dd系雄性小鼠，腹部除毛，涂抹7%若酰氯-乙醇溶液0.15ml，免疫小鼠。6天后，在小鼠的兩耳內(nèi)外涂1%若酰氯-橄欖油，用注射器1滴1滴慢慢滴下，進行第二次免疫反應，6h后在耳朵上涂被驗軟膏。反應前，后24h，用

66、厚計測耳朵的厚度（尾崎制作所制），計算耳朵厚度的增加量，與對照組進行比較。 皮膚及眼的刺激實驗對皮膚的刺激性實驗 雄兔分兩組，分別為完好皮膚組、角質(zhì)層剝離皮膚組。完好皮膚組，貼藥前24h背部除毛；角質(zhì)層剝離組，貼藥前48h背部除毛，，用纖維帶剝離角質(zhì)層，然后在皮膚粘貼試驗用醫(yī)用膠布（鳥居制藥株式會社）上涂100mg被驗軟膏，貼在背部皮膚上。24h后取下膠布，肉眼觀察，對紅斑，浮腫，痂皮進行評價。眼刺激實驗 雄兔右眼點入20mg被

67、驗軟膏,左眼對照觀察,此后1h,24h,48h及72h,與,按Draize標準進行刺激性判定,對于此判定結(jié)果按Kay ard Calandra的眼刺激分級法(1962)進行眼刺激程度評價.,布特軟膏實驗研究(經(jīng)皮吸收情況）,藥物 14C-氟芬那酸丁酯（HF-264）軟膏 14C-氟芬那酸（FA）軟膏給藥部位14C-HF-264的濃度比14C- FA高4倍。 而經(jīng)皮吸收后血液中的14C- FA濃度比14C-HF-264高9倍

68、。,臨床效果圖,N=280P=0.0001,治療結(jié)果,治療結(jié)果 組別 例數(shù) 痊愈 顯效 有效 無效 總有效率 試驗組 120 29 44 39 8 60.83% 開放組 160 7 93