新版gmp培訓

1、新版GMP的主要變化與對策,依據征求意見稿和送審稿,1,主要內容,第一部分：新GMP修訂的背景與過程第二部分：新版GMP與98版之間的主要變化第三部分：新版GMP實施的對策,2,第一部分：新GMP修訂的背景與過程,3,從“欣弗”事件給我們的啟示？,藥品生產的目標是什么？藥品風險意識有什么風險?從哪兒來? 對什么有影響?嚴重程度怎樣? 我們如何應對? 藥品生產風險控制技術是一項系統(tǒng)工程藥物開發(fā)工藝開發(fā)設施、設備生

2、產過程控制QC檢驗,4,什么是GMP？,5,藥品生產質量管理規(guī)范GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的簡稱。是在生產全過程中，用科學、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產優(yōu)良藥品的一整套科學管理方法。,藥品的質量缺陷：,第一類是設計質量缺陷。在研發(fā)、臨床試驗中沒被發(fā)現 “反應停事件”。設計工藝轉化為生產工藝困難。第二類是生產質量缺陷。原料原因、生產過程、貯運過程，漏檢錯判。第三

3、類是用藥質量風險使用過程中誤用、錯用、濫用等或使用方法不正確。,6,現代藥品生產的特點,原料、輔料品種多，消耗大；采用機械化生產方式，擁有比較復雜的技術裝備；藥品生產系統(tǒng)的復雜性、綜合性；產品質量要求嚴格；生產管理法制化。,7,實施GMP的目的,8,保證藥品質量防止生產中的污染、混淆、交叉污染和人為差錯的產生。,污染、混淆和人為差錯,GMP認證過程中遇到的問題？,工藝實現不了工藝參數不合理生產與工藝要求不匹配缺乏有效

4、的工藝控制裝置生產操作設備與工藝要求有差異生產效率低生產能力不平衡勞動強度大,清潔與滅菌缺乏SIP和CIP清潔方法沒有深入研究檢驗方法與質量標準檢驗方法的專屬性、檢出限、定量限、線性、檢測范圍、穩(wěn)定性、通用性、粗放度、方法驗證過程控制項目、范圍,9,GMP認證過程中遇到的問題？,工程設備、設施需求不明確盲目設計遺留問題文件/資料缺乏遺失系統(tǒng)性差,10,質量的進步,質量控制：檢查/檢驗質量保證：預防

5、質量管理：設計、開發(fā)、執(zhí)行質量體系：全面的質量管理,11,質量管理與GMP的發(fā)展歷史,12,質量的進步,質量控制：檢查與檢驗,質量保證：預防,質量管理：設計、開發(fā)、執(zhí)行,質量體系：全面,,GMP,,,ICH Q8 藥物開發(fā)ICH Q9 質量風險管理,ICH Q10制藥質量體系,目前我們在哪里？,建立區(qū)域性的GMPs 1970s－制訂ISO9000標準 1980s－

6、FDA21實踐計劃 2002s－ICH質量遠景（Q8、Q9、Q10） 2003sFDA質量體系指南 2006sICHQ10藥品管理體系 2008?,13,國外制藥企業(yè)都在做什么？,國外制藥工業(yè)運行控制重點：發(fā)展強有力的制造過程改進制造過程控制廢物和縮短交貨時間控制產品的成本庫存管理為什么?幾乎不要考慮成本大部分過程的更改都需法

7、規(guī)部門的批準,14,21世紀的制藥行業(yè)生存環(huán)境,缺少新產品/更新換代的產品利潤降低/ 競爭激烈/ 低成本資源關注效率高，有效的組織過程精細化在質量管理的理論/實踐方面制藥行業(yè)均落后于其他行業(yè)已上市的產品是安全和有效的但是質量成本很高常常事后反應，而不是將質量進行設計/預防,15,我國GMP修訂的出發(fā)點,加強對弄虛作假行為的制約加強與藥品注冊、上市后監(jiān)管的聯系藥品放行物料的來源和質量標準產品的處方和工藝藥品召回

8、強化軟件管理強化無菌藥品管理,16,GMP修訂的準備,2005年國內外GMP標準對比調研回顧了我國實施GMP的情況詳細闡述了世界主要國家和國際組織的GMP現狀與特點對我國GMP修訂的指導思想、參照標準、GMP的框架和具體內容提出了建議,17,GMP修訂的過程,2009年5月調研吉林、陜西、四川和江蘇無菌制劑、生物制品、中藥制劑2009年7月部分省的企業(yè)討論2009年9月頒布征求意見稿2009年11月討論修訂2009年

9、12月頒布征求意見稿,18,GMP修訂的指導思想,根據企業(yè)和專家的建議，強化GMP軟件的全方位管理讓前期藥品生產企業(yè)實施藥品GMP改造的硬件投入發(fā)揮最大效能，推動我國制藥工業(yè)持續(xù)健康發(fā)展順應全球藥品監(jiān)管法規(guī)和技術標準不斷走向統(tǒng)一的大趨勢，加快與國際接軌,19,GMP修訂的要求,修訂后的GMP標準較98版要大大提高一步，提高新辦藥品企業(yè)準入門檻修訂的方向在完善、系統(tǒng)和科學管理上，參考借鑒歐盟、FDA、WHO的GMP強調與藥品注冊、

10、上市后監(jiān)管的聯系更具可操作性,20,參照體系的選擇,以歐盟GMP為參照體系選擇的理由政策集中統(tǒng)一（注冊及監(jiān)管）日常監(jiān)管分級管理EMEA管政策、集中審批及協調各成員國管檢查歐盟GMP框架與我國類似有一很好的學習和借鑒國際標準的渠道PIC/S-藥品檢查合作計劃組織藥品市場約占國際的40%，國際影響大,21,參照體系的選擇,WHO GMP仿效歐盟的管理日本GMP自從ICH建立后，出臺了許多政策，但仍與我們的格式及

11、內容不一致,22,新版GMP框架,23,GMP基本要求,無菌藥品,生物制品,血液制品,中藥制劑,中藥飲片,放射性藥品,醫(yī)用氣體,原料藥,確認和驗證,計算機系統(tǒng),原輔料和包裝材料的取樣,參數放行,藥用輔料,,,,體現的核心思想,將“安全、有效、質量”的藥品監(jiān)管原則系統(tǒng)地融入到規(guī)范中重點突出藥廠必須按注冊批準的工藝進行生產藥廠必須按注冊批準的質量標準和檢驗方法進行檢驗藥廠必須采用注冊批準的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料質量標準

12、來源GMP檢查是整個藥品監(jiān)管承上啟下的一個重要環(huán)節(jié)以注冊為依據對產品進行檢查與上市后藥品的安全監(jiān)管相聯系,24,第二部分：新版GMP與98版之間的主要變化,25,第四章 廠房與設施,第一節(jié) 原則第二節(jié) 生產區(qū)第三節(jié) 倉儲區(qū)第四節(jié) 質量控制區(qū),26,主要的變化項目,增加廠房與設施的總的原則防止污染、交叉污染、混淆和差錯的發(fā)生根據不同區(qū)域需求規(guī)定基本要求關鍵的潔凈設施的設計原則的變化潔凈等級的變化，采用ISO

13、14644標準沒有具體的潔凈區(qū)域溫濕度的數值的要求不同潔凈等級直接的壓差為10Pa撲塵裝置硬性規(guī)定的取消,27,主要變化項目,第一節(jié) 原則第三十七條 廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護第四十條 應對廠房進行適當維護，應確保維修活動不影響藥品的質量。應按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒。 第四十三條 應采取適當

14、措施，防止未經批準人員的進入。生產、貯存和質量控制區(qū)不應作為非本區(qū)工作人員的通道。第四十四條 應保存廠房、公用設施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。,28,主要變化項目,第二節(jié) 生產區(qū)第四十五條 1）應綜合考慮藥品的特性和預定用途等因素，確定共用廠房、生產設施和設備的可行性。第四十五條 5）非藥用產品不得在藥品生產廠房內生產。第四十七條 應根據藥品品種、生產操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調凈化系統(tǒng)，使生產區(qū)有效通風，

15、并有溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環(huán)境。,29,主要變化項目,第二節(jié) 生產區(qū)潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級潔凈區(qū)之間的壓差應不低于10帕斯卡，相同潔凈度等級不同功能的操作間之間應保持適當的壓差梯度，以防止污染和交叉污染?？诜后w和固體、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品生產的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應參照無菌藥品附錄中D級潔凈區(qū)的要求設置，企業(yè)可根據產品的標準要求和特

16、性需要采取適宜的微生物監(jiān)控措施。,30,主要變化項目,第二節(jié) 生產區(qū)第五十二條 制劑的原輔料稱量通常應在專門設計的稱量室內進行。第五十三條 產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應保持相對負壓，應采取專門的措施防止塵埃擴散、避免交叉污染并便于清潔。,31,主要變化項目,第三節(jié) 倉儲區(qū)第五十九條 高活性的物料或產品應儲存在安全的區(qū)域。第六十條 接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域應能保護物料、產品免受外

17、界天氣（如雨、雪）的影響。接收區(qū)的布局和裝備應能確保到貨物料在進入倉儲區(qū)前可對外包裝進行必要的清潔。第六十二條 通常應有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應與生產要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應能防止污染或交叉污染。,32,主要變化項目,第四節(jié) 質量控制區(qū)第六十三條 質量控制實驗室、中藥標本室通常應與生產區(qū)分開，生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應彼此分開。第六十四條實驗室的設計應確保其適用于預定的

18、用途，并能夠避免混淆和交叉污染，應有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品存放以及記錄的保存。第六十六條 處理生物或放射性樣品等特殊物品的實驗室應符合符合國家的有關要求。,33,第五章 設備,第一節(jié) 原則第二節(jié) 設計與安裝第三節(jié) 維護與維修第四節(jié) 使用、清潔及狀態(tài)標志第五節(jié) 校準第六節(jié) 制藥用水,34,主要變化,強化了設備的設計、安裝與維護的要求強化了計量校驗的管理校準的概念提出失效、失準的計量

19、儀表的控制制藥用水的設計、安裝與運行控制和監(jiān)測措施進行了具體要求注射水貯存方式的變化水系統(tǒng)的日常監(jiān)測與趨勢分析,35,主要變化項目,第一節(jié) 原則第七十二條 應建立設備使用、清潔、維護和維修的操作規(guī)程，并保存相應的操作記錄。第七十三條 應保存設備采購、安裝、確認和驗證、維修和維護、使用、清潔的文件和記錄。,36,主要變化項目,第二節(jié) 設計與安裝第七十六條選擇適當的清洗、清潔設備，以避免這類設備成為污染源。第七十七

20、條設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。與藥品直接接觸的潤滑劑應盡可能使用食用級。第七十八條生產用模具的采購、驗收、保管、維護、發(fā)放及報廢應制定相應操作規(guī)程，設專人專柜保管，并有相應記錄。,37,主要變化項目,第三節(jié) 維護與維修第八十條應制訂設備的預防性維護計劃和操作規(guī)程，設備的維護和維修應有相應的記錄。第八十一條經改造或重大維修的設備應進行重新確認或驗證，符合要求后方可用于生產。,38,主要變化項目,第四節(jié) 使

21、用、清潔及狀態(tài)標識 第八十三條生產設備應在確認的參數范圍內使用。 第八十四條已清潔的生產設備通常應在清潔、干燥的條件下存放。 第八十五條用于藥品生產或檢驗用的主要或關鍵設備，應有使用日志，記錄內容包括使用、清潔、維修和維護情況以及日期、時間、所生產及檢驗的藥品名稱、規(guī)格和批號等。,39,主要變化項目,第五節(jié) 校準第九十條 應按照操作規(guī)程和校準計劃定期對生產和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器進行校準和檢查，

22、并保存相關記錄。應特別注意校準的量程范圍涵蓋實際生產和檢驗的使用范圍。第九十二條 超出校準合格標準的衡器、量具、儀表、記錄和控制的設備以及儀器不得使用。 第九十三條 如在生產、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設備的，應按操作規(guī)程定期進行校準和檢查，確保其操作功能正常。校準和檢查應有相應的記錄。,40,主要變化項目,第六節(jié) 制藥用水第九十九條 純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上

23、保溫循環(huán)。第一百條 應按照書面規(guī)程消毒純化水、注射用水管道和及必要時包含其他供水管道，并有相關記錄。操作規(guī)程還應詳細規(guī)定制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限度和應采取的措施。,41,第六章 物料與產品,第一節(jié) 原則第二節(jié) 原輔料第三節(jié) 中間產品與待包裝產品第四節(jié) 包裝材料第五節(jié) 成品第六節(jié) 特殊管理的物料和產品 第七節(jié) 其它,42,主要變化的項目,物料管理的范圍擴大由原輔料擴展到中間產品、成品物料

24、管理基礎管理的強化物料代碼物料標示物料的貯存條件與物料的貯存要求的一致物料的貯存管理增加特殊物料的管理的細化要求印字包裝材料的管理不合格物料與產品的控制,43,主要變化項目,第一節(jié) 原則第一百零一條 確保藥品生產所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料符合該藥品注冊的質量標準，并不得對藥品質量有不利影響。第一百零三條 物料和產品的運輸應能滿足質量保證需要，對儲運條件有特殊要求的物料和產品，其運輸條件應予確認。第

25、一百零五條 改變物料供應商應對新的供應商進行質量審計或評估，改變主要物料供應商還需要對產品進行相關的驗證及穩(wěn)定性考察。,44,主要變化項目,第一節(jié) 原則第一百零一條接收 應有原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料接收的操作規(guī)程，所有到貨物料均應檢查，以確保與訂單一致，并來自于質量管理部門批準的供應商處。 物料的外包裝應貼簽標注明規(guī)定的信息，必要時，還應進行清潔，發(fā)現外包裝損壞或其它可能影響物料

26、質量的問題，應向質量管理部門報告并進行調查和記錄。每次接收均應有記錄，記錄包括： 交貨單和包裝容器上所注物料的名稱； 企業(yè)內部所用物料名稱和（或）代碼； 接收日期； 供應商和生產商（如不同）的名稱； 供應商和生產商（如不同）的批號； 接收總量和包裝容器數量；

27、接收后企業(yè)指定的批號或流水號； 有關說明（如包裝狀況）。,45,主要變化項目,第一節(jié) 原則第一百零八條物料和產品應在企業(yè)規(guī)定的合適條件下，根據物料和產品性質有序分批儲存和周轉，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。第一百零九條物料和產品的發(fā)放及發(fā)運應符合先進先出和近效期先出的原則。第一百一十條使用計算機化倉儲管理的，應有相應的操作規(guī)程防止因系統(tǒng)故障、停機等特殊情況而造成物料和產品的混淆和差錯。,46,主要變化

28、項目,第二節(jié) 原輔料第一百一十三條由數個批次構成的一次收貨的物料，應按批取樣、檢驗、放行后使用。第一百一十五條應有適當的操作規(guī)程或措施，確保每一包裝內的原輔料正確無誤。第一百一十八條應由專門指定的人員按照操作規(guī)程進行配料，確保合格的物料經精確稱量或計量，并作好適當標識。第一百一十九條配制的每一物料及其重量或體積應由他人獨立進行復核，并有復核記錄。第一百二十條用于同一批藥品生產的所有配料應集中存放，并作好相應的明顯標識。,4

29、7,主要變化項目,第三節(jié) 中間產品與待包裝產品第一百二十二條中間產品和待包裝產品應有明確的標識，至少標明下述內容：產品名稱和企業(yè)內部的產品代碼；生產批號；數量（如：毛重、凈重、皮重）；生產工序（必要時）；物料狀態(tài)（必要時，如：待驗、合格、不合格、已取樣） 使用完全計算機化的倉儲管理系統(tǒng)進行識別的，則不必以可讀的方式在標簽上標出上述信息。,48,主要變化項目,第四節(jié) 包裝材料第一百二十六條 印刷包裝材料

30、的版本變更時，應特別注意采取措施，確保產品印刷包裝材料的版本正確無誤。宜收回作廢的舊版印刷模版并予以銷毀。第一百二十七條 印刷包裝材料應存放在足夠安全的區(qū)域內，以免未經批準人員進入。切割式標簽或其它散裝印刷包裝材料應分別置于密閉容器內儲運，以防混淆。第一百二十八條 印刷包裝材料應由專人保管，并按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放。,49,主要變化項目,第五節(jié) 成品第六節(jié) 特殊管理的物料和產品,50,主要變化項目,第七節(jié) 其它

31、第一百三十五條不合格的物料、中間產品、待包裝產品和成品的任何處理均應經質量管理部門指定人員的批準并有相應記錄。 第一百三十六條不合格的制劑中間產品、待包裝產品和成品一般不得進行返工。只有不影響產品質量、符合相應質量標準，且根據預定、經批準的操作規(guī)程以及對相關風險充分評估后，才允許返工處理。返工應有相應記錄。制劑產品不得進行重新加工。,51,主要項目變化,第七節(jié) 其它第一百三十七條 只有經預先批準，方可將以前生產的所有或部分批次

32、合格的中間產品、待包裝產品和成品，在某一確定的生產工序合并到同一產品的一個批次中予以回收。應對相關的質量風險進行充分評估后，方可按預定的操作規(guī)程進行回收處理。回收應有相應記錄。回收批次的有效期應根據參與回收的最早批次產品的生產日期來確定。 第一百三十八條 對返工或重新加工或回收合并后生產的成品，質量管理部門應考慮需要進行額外相關項目的檢驗和穩(wěn)定性考察。,52,第七章 驗證與確認,幾個新感念的提出確認、驗證狀態(tài)、驗證主計劃驗證壽

33、命周期的控制DQ-IQ-OQ-PQ驗證技術要求的提出設備驗證、工藝驗證、清潔驗證,53,主要變化項目,第一百四十一條 企業(yè)應確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應經過風險評估來確定。 第一百四十二條 企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應經過確認或驗證，應采用經過驗證的生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第一百四十三條 企業(yè)確認和驗證

34、工作的關鍵信息應在驗證總計劃中以文件形式清晰說明。,54,主要變化項目,第一百四十四條 應建立確認和驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標：設計確認（Design Qualification或DQ）應證明廠房、輔助設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求；安裝確認（Installation Qualification或IQ）應證明廠房、輔助設施和設備的建造和安裝符合設計標準；運行確認（Operational Q

35、ualification或OQ）應證明廠房、輔助設施和設備的運行符合設計標準 ；性能確認（Performance Qualification或PQ）應證明廠房、輔助設施和設備在正常操作方法和工藝條件下能持續(xù)有效地符合標準要求。工藝驗證（Process Validation或PV）應證明一個生產工藝在規(guī)定的工藝參數下能持續(xù)有效地生產出符合預定的用途、符合藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質量標準的產品。,55,主要變化項目,第一百四

36、十八條 清潔方法應經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。第一百四十九條 企業(yè)應在驗證總計劃或其它相關文件中作出相應的規(guī)定，確保廠房、設施、設備、檢驗儀器、生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。,56,第八章 文件,第一節(jié) 原則第二節(jié) 質量標準第三節(jié)

37、 工藝規(guī)程第四節(jié) 批生產記錄第五節(jié) 批包裝記錄第六節(jié) 操作規(guī)程和記錄,57,主要變化項目,文件管理的范圍增加增加記錄和電子管理的要求文件管理系統(tǒng)的嚴謹性控制強調質量部對GMP文件管理的責任文件和記錄的保存時限規(guī)定各類文件編寫的具體內容的明確,58,主要變化項目,第一節(jié) 原則第一百五十三 良好的文件是質量保證系統(tǒng)的基本要素。本規(guī)范所指的文件包括質量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報告等。

38、 應精心設計、制訂、審核和發(fā)放文件，文件的內容應與藥品生產許可、藥品注冊批準的相關要求一致，與本規(guī)范有關的文件應經過質量管理部門的審核。企業(yè)必須有內容正確的書面質量標準、生產處方和工藝規(guī)程、管理和操作規(guī)程以及記錄。,59,主要變化項目,第一節(jié) 原則第一百六十一條 應盡可能采用生產和檢驗設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產品或樣品的名稱、批號和記錄設備的信息，操作人應簽注姓名和日期。第一百六十三條與本規(guī)范有關的每項活動均應

39、有記錄，所有記錄至少應保存至藥品有效期后一年，確認和驗證、穩(wěn)定性考察的記錄和報告等重要文件應長期保存，以保證產品生產、質量控制和質量保證等活動可以追溯。 每批藥品應有批檔案，包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄和文件。批檔案應由質量管理部門負責管理。,60,主要變化項目,第一百六十四條 如使用電子數據處理系統(tǒng)、照相技術或其它可靠方式記錄數據資料，應有所用系統(tǒng)的詳細規(guī)程；記錄

40、的準確性應經過核對。如果使用電子數據處理系統(tǒng)，只有受權人員方可通過計算機輸入或更改數據，更改和刪除情況應有記錄；應使用密碼或其它方式來限制數據系統(tǒng)的登錄；關鍵數據輸入后，應由他人獨立進行復核。用電子方法保存的批記錄，應采用磁帶、縮微膠卷、紙質副本或其它方法進行備份，,61,主要變化項目,第二節(jié) 質量標準第一百六十六條 物料質量標準 原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料的質量標準一般應包括：對

41、物料的描述，包括：企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內部使用的物料代碼；質量標準的依據；經批準的供應商；印刷包裝材料的實樣或樣稿。取樣、檢驗方法或相關操作規(guī)程編號； 定性和定量的限度要求；貯存條件和注意事項；有效期或復驗期。,62,主要變化項目,第三節(jié) 工藝規(guī)程第一百七十一條 制劑的工藝規(guī)程的內容應包括：生產處方產品名稱和產品代碼； 產品劑型、規(guī)格和批量；所用原輔料清單闡明每一物料的指定名稱、唯一的代碼和用量；

42、如原輔料的用量需要折算時，還應說明計算方法；,63,生產操作要求對生產場所和所用主要設備的說明（如操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設備型號和編號等）；關鍵設備的準備所采用的方法（如清洗、組裝、校準、滅菌等）或相應操作規(guī)程編號；詳細的生產步驟說明（如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等）；所有中間控制方法及評判標準；預期的最終產量限度，必要時，還應說明中間產品的產量限度，以及物料平衡的計算方法和

43、限度；待包裝產品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件；需要說明的特別注意事項。包裝操作要求,64,主要變化項目,第一百七十七條 批生產記錄的內容應包括：產品名稱、規(guī)格、生產批號；生產以及中間工序開始、結束的日期和時間；每一生產工序的負責人簽名；生產步驟操作人員的簽名；必要時，還應有操作（如稱量）復核人員的簽名；每一原輔料的批號和（或）檢驗控制號以及實際稱量的數量（包括投入的回收或返工處理產品的批號及數量）；所有相

44、關生產操作或活動、工藝參數及控制范圍，以及所用主要生產設備的編號；中間控制結果的記錄以及操作人員的簽名；不同生產工序所得產量及必要時的物料平衡計算；特殊問題的記錄，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調查報告，并經簽字批準。,65,主要變化項目,第五節(jié) 批包裝記錄第一百八十三條 批包裝記錄的內容包括：產品名稱、包裝規(guī)格、生產批號、生產日期和有效期；包裝操作日期和時間；包裝操作負責人簽名；包裝工序的操作人員簽名；每

45、一包裝材料的名稱、批號和實際使用的數量；根據工藝規(guī)程所進行的檢查記錄，包括中間控制結果；包裝操作的詳細情況，包括所用設備及包裝生產線的編號；所用印刷包裝材料的實樣，并印有批號、有效期及其它打印內容；不易隨批包裝記錄歸檔的印刷包裝材料可采用印有上述內容的復制品；對特殊問題及異常事件的注釋，包括對偏離工藝規(guī)程的偏差情況的詳細說明或調查報告，并經簽字批準。所有印刷包裝材料和待包裝產品的名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫的數量、實

46、際產量以及物料平衡檢查。,66,主要變化項目,第六節(jié) 操作規(guī)程和記錄 第一百八十四條 操作規(guī)程的內容應包括：題目、編號、版本號、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門以及制訂人、審核人、批準人的簽名并注明日期，標題、正文及變更歷史。 下述活動應有相應的操作規(guī)程、所采取的措施或所得結果的相關記錄：驗證；設備的裝配和校準；廠房和設備的維護、清潔和消毒；培訓、著裝及衛(wèi)生等與人員相關的事宜；環(huán)境監(jiān)測；蟲害控制；

47、變更控制；偏差處理；投訴；藥品召回；退貨。,67,第九章 生產管理,第一節(jié) 原則第二節(jié) 防止生產過程的污染與交叉污染第三節(jié) 生產操作第四節(jié) 包裝操作,68,主要變化項目,將原衛(wèi)生管理的內容納入生產管理針對生產過程的質量風險提出控制要求污染與交叉污染的預防差錯的預防提出生產過程控制的要求,69,主要變化項目,第一節(jié) 原則第一百九十二條 為防止混淆和差錯，生產期間所有使用的物料、中間產品或待包裝產品的

48、容器、主要設備及必要的操作室應貼簽標識或以其它方式標明生產中的產品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應標明生產工序。第一百九十四條 應檢查產品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其它設備連接，確保連接正確無誤。,70,主要變化項目,第一節(jié) 原則第一百九十六條 應盡可能避免出現任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現偏差，應立即報告主管人員和質量管理部門，并經簽字批準，必要時，應由質量管理部門參與調查并做出處理。 第一百

49、九十七條 生產廠房應僅限于經批準的人員出入。,71,主要變化項目,第二節(jié) 防止生產過程的污染和交叉污染第一百九十八條生產過程中應盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：1）在分隔的區(qū)域內生產不同品種的藥品；2）采用階段性生產方式；4）應盡可能降低未經處理或未經充分處理的空氣再次進入生產區(qū)導致污染的風險；5）在易產生交叉污染的生產區(qū)內，操作人員應穿戴該區(qū)域專用的防護服；7）采用密閉系統(tǒng)生產；8）干燥設備的進風應有空氣過

50、濾器，排風應有防止空氣倒流裝置；9）生產和清潔過程中應避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網時，應有防止因篩網斷裂而造成污染的措施；10）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應在規(guī)定時間內完成；11）軟膏劑、栓劑生產中的中間產品應規(guī)定儲存期和儲存條件。,72,主要變化項目,第二節(jié) 防止生產過程的污染和交叉污染第一百九十九條應定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。,73,主要變化項目,第三節(jié) 生產操作

51、第二百條生產操作前，應采取措施，保證工作區(qū)和設備已處于清潔狀態(tài)，沒有任何與本批生產無關的原輔料、遺留產品、標簽和文件。第二百零一條生產操作前，應核對物料或中間產品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產所用物料或中間產品正確且符合要求。 第二百零二條應進行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。,74,主要變化項目,第四節(jié) 包裝操作第二百零五條 包裝操作前，應核對待包裝產品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數量、質量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符

52、。第二百零六條 每一包裝操作場所或包裝生產線，應有標明包裝中的產品名稱、批號和批量的生產狀態(tài)標識。第二百零七條 待分裝容器在分裝前應保持清潔，并注意清除容器中玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物 第二百零九條 任何單獨打印或包裝過程中的打?。ㄈ缟a批號或有效期）均應進行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。應特別注意手工打印情況并定期復核。,75,主要變化項目,第四節(jié) 包裝操作第二百一十三條 包裝期間，產品的在線控制檢查至少應包括

53、下述各項內容：包裝外觀；包裝是否完整；產品和包裝材料是否正確；打印內容是否正確；在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。 樣品從包裝生產線取走后不應再返還，以防止產品混淆或污染。,76,第十章 質量控制與質量包裝,第一節(jié) 質量控制實驗室管理第二節(jié) 物料和產品放行第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察第四節(jié) 變更控制第五節(jié) 偏差處理第六節(jié) 糾正和預防措施第七節(jié) 供應商審計和批準第八節(jié) 產品質量信息回顧第九節(jié) 投訴

54、,77,主要變化項目,引入質量保證、GMP與QC的概念QA》GMP》QC的關系強化實驗室控制規(guī)范實驗室的流程強調對實驗室關鍵環(huán)節(jié)的控制強調產品的穩(wěn)定性考察的嚴謹性和系統(tǒng)性建立動態(tài)的質量保證體系，強化質量保證的參與力度,78,主要變化項目,第一節(jié) 質量控制實驗室管理第二百一十一條文件1質量控制實驗室文件應符合第八章的原則，應有下列詳細文件，如：1)質量標準；2）取樣操作規(guī)程和記錄；3）檢驗操作規(guī)程和記錄（包括檢驗記

55、錄或實驗室工作記事簿）；4） 檢驗報告或證書；5）必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告；6）必要的檢驗方法驗證記錄；7）儀器校準和設備維護的操作規(guī)程及記錄。2每批藥品的檢驗記錄應包括中間產品、待包裝產品和成品的質量檢驗記錄，可追溯該批藥品所有相關的質量檢驗情況。3宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數據（如：檢驗數據、環(huán)境監(jiān)測數據、制藥用水的微生物監(jiān)測數據）。4 除與批檔案相關的資料信息外，還應保存其它原始資料，如實驗室日志或記

56、錄，以方便查閱。,79,主要變化項目,第二節(jié) 質量控制實驗室管理第二百一十二條應有取樣的操作規(guī)程，包括：經授權的取樣人、取樣方法、取樣用設備、取樣量、取樣后剩余部分及樣品的處置和標識，以及為避免因取樣過程產生的各種風險的預防措施等。 質量管理部門的人員有權進入生產區(qū)和倉儲區(qū)進行取樣及調查。 應按照經批準的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應詳細闡述： 1）取樣方法； 2）所用器

57、具； 3）樣品量； 4）分樣的方法； 5）存放樣品容器的類型和狀態(tài)； 6）樣品容器的標識；,80,主要變化項目,第二節(jié) 質量控制實驗室管理 7）取樣注意事項，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項； 8）貯存條件； 9）取樣器具的清潔方法和貯存要

58、求。3 取樣方法應科學、合理，以保證樣品的代表性。4 留樣應能代表被取樣批次的產品或物料，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產的開始或結束）。5 樣品的容器應貼有唯一性的標簽標明內容物，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人。6 樣品應按規(guī)定的貯存條件保存，成品的樣品應按照注冊批準的成品貯存條件保存。,81,主要變化項目,第二節(jié) 質量控制實驗室管理 第二百二十三條檢驗

59、 應有物料和不同生產階段產品的書面檢驗操作規(guī)程，闡述所用方法、儀器和設備。檢驗結果應有記錄。 1. 企業(yè)應確保藥品按照注冊批準的方法進行全項檢驗。 2. 符合下列情形之一的，應對檢驗方法進行驗證： （1）采用新的檢驗方法； （2）檢驗方法需變更的； （3）采用《中華人民共和國藥典》及其它

60、法定標準未收載的檢驗方法； （4）法規(guī)規(guī)定的其它需要驗證的檢驗方法。 3. 對不需要進行驗證的檢驗方法，企業(yè)應對檢驗方法進行認證，以確保檢驗數據準確、可靠。,82,主要變化項目,第二節(jié) 質量控制實驗室管理檢驗記錄至少應包括以下內容(1)物料或產品的名稱、劑型、規(guī)格、供貨批號或生產批號，必要時注明供應商和生產商（如不同）的名稱或來源；(2)依據的質量標準和檢驗操作規(guī)程；(3)檢驗所

61、用的儀器或設備的型號和編號；(4)檢驗所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標準品的來源和批號；(5)檢驗所用動物的相關信息；(6)檢驗過程，包括對照品溶液的配制、各項具體的檢驗操作、必要的環(huán)境溫濕度；(7)檢驗結果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及依據的檢驗報告編號；(8)檢驗日期；(9)檢驗人員的簽名和日期；(10)檢驗、計算復核人員的簽名和日期。,83,主要變化項目,第二節(jié) 質量控制實驗室管理

62、 第二百二十四條 檢驗結果超標調查 質量控制實驗室應建立檢驗結果超標調查的操作規(guī)程。任何檢驗結果超標都必須按照操作規(guī)程進行完整的調查，并有相應的記錄。,84,主要變化項目,第二節(jié) 質量控制實驗室管理 第二百二十五條 留樣1.企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質量追溯或調查的物料、產品樣品為留樣。用于產品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。2. 應按照經批準的操作規(guī)程對留樣進行管理。3. 留樣應能代表

63、被取樣批次的物料或產品。4. 成品留樣 （1) 每批藥品均應有留樣；如果一批藥品分成數次進行包裝，則每次包裝應至少保留一件最小市售包裝的成品。 (2) 留樣的包裝形式應與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如不采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝。,85,主要變化項目,第二節(jié) 質量控制實驗室管理(3)每批藥品的留樣數量一般應至少能確保按照注冊批準的質量標準完成二次全檢（無菌檢查和熱原檢查等除外）。(4)如果不影響留樣的包裝

64、完整性，保存期間內應至少每年對留樣進行一次目檢觀察，如有異常，應進行徹底調查并采取相應的處理措施。(5)留樣觀察應有記錄。(6)留樣應按注冊批準的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年。(7)如企業(yè)終止藥品生產或關閉的，應將留樣轉交受權單位保存，并告知當地藥品監(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣。,86,主要變化項目,第二節(jié) 質量控制實驗室管理5. 物料的留樣 (1)制劑生產用每批原輔料和與藥品直接接觸的包

65、裝材料均應有留樣，與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨留樣。 (2)物料的留樣量應至少滿足鑒別要求。 (3)除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產的原輔料（不包括生產過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應至少保存至藥品有效期后一年。 物料的留樣應按規(guī)定的條件貯存，必要時還應適當包裝密封。,87,主要變化項目,第二十二十六條

66、 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌1.試劑和培養(yǎng)基應從可靠的供應商處采購，必要時應對供應商進行評估。3.應按照相關規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應對試劑進行鑒別或其它檢驗。 5.每次配制的培養(yǎng)基使用時均應進行無菌性和靈敏度檢查，并有相關記錄。應有培養(yǎng)基使用的記錄。,88,主要變化項目,第二百二十七條 標準品或對照品1.標準品或對照品應按規(guī)定貯存和使用。2.標準品或對照品應有適當的

67、標識，內容至少包括名稱、批號、制備日期、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件。3.企業(yè)自制工作標準品或對照品的，應建立工作標準品或對照品的質量標準以及制備、鑒別、檢驗、批準和貯存的操作規(guī)程，每批工作標準品或對照品應用法定標準品或對照品進行標化，并確定有效期，還應通過定期標化證明工作標準品或對照品的效價或含量在有效期內保持穩(wěn)定。標化應有相應的記錄。,89,主要變化項目,第二節(jié) 物料和產品放行第二百二十九條 物料的放行1

68、.物料的質量評價內容應至少包括生產商的檢驗報告、物料包裝完整性、密封性的檢查情況和檢驗結果。2.物料的質量評價應有明確的結論，如批準放行、不合格或其它決定。3. 物料的放行應由指定人員（可不同于質量受權人）簽名批準放行。,90,主要項目項目,第二節(jié) 物料和產品放行第二百三十條 產品的放行 1.在批準放行前，藥品及其生產應符合注冊批準的要求和質量標準，主要生產工藝和檢驗方法經過驗證，保證藥品的生產符合本規(guī)范要求，應對每批藥品

69、進行質量評價并確認符合以下各項要求： (1)已完成所有必需的檢查、檢驗，并綜合考慮實際生產條件和生產記錄； （2）所有必須的生產和質量控制均已完成并由經相關主管人員簽名； （3）變更已按照相關規(guī)程處理完畢，需要經藥品監(jiān)督管理部門批準的變更已得到批準； （4）對變更或偏差已完成所有額外的取樣、檢查、檢驗和審核； （5）所有與該批產品有關的偏差均已有明確的解釋或說明，