白藜蘆醇類似物的設計、合成及抗AD活性研究.pdf

1、阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)是一種不可治愈的、進行性的、致命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進行性退化疾病。隨著對AD發(fā)病研究的不斷深入，神經(jīng)炎癥在AD病理生理學變化中的作用越來越受關注。白藜蘆醇（Resveratrol）是一種非黃酮類多酚化合物，又稱為芪三酚，化學名為3，5，4，-三羥基二苯乙烯，廣泛存在于葡萄（紅葡萄酒）、虎杖等其它植物。大量研究表明白藜蘆醇具有多種生物學效應，近年國內(nèi)外學者發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇具有一定的抗神經(jīng)

2、炎癥活性。以白藜蘆醇為先導化合物，通過結構修飾以得到活性更好的類似物，是當前研究的熱點之一。
　　本研究以白藜蘆醇結構為母核，用計算機輔助藥物設計(CADD)的方法，以p38αMAPK為靶標蛋白通過建立藥效團和分子對接，設計并合成了一類白藜蘆醇類似物，共32個目標化合物。這些化合物均未見文獻報道，結構均已通過LC-MS，1H-NMR和13C-NMR確認。采用MTT的方法測試活性化合物的是否存在細胞毒性。同時用ELISA的方法在BV

3、-2細胞上測試了這些化合物對炎癥因子NO、IL-1β和TNF-α的抑制活性。用Western blot實驗測試其對靶標蛋白p38αMAPK的抑制能力。并通過體外血腦屏障實驗評價了它們透過血腦屏障的能力。最終用分子動力學模擬的方法闡述活性小分子47和67與靶蛋白p38αMAPK的作用機制。
　　結果顯示，所設計的化合物通過p38 MAPK通路，作用于p38αMAPK蛋白，對炎癥因子NO、IL-1β和TNF-α具有較好的抑制活性以及透