海洋細(xì)菌抗膠質(zhì)瘤活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)及生物活性研究.pdf

1、膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)和死亡率最高的腦腫瘤，多位于腦功能區(qū)，手術(shù)切除極為困難，藥物對(duì)膠質(zhì)瘤的防治尤顯重要。傳統(tǒng)的第一代抗膠質(zhì)瘤藥和目前臨床上唯一可單獨(dú)用于膠質(zhì)瘤治療的金標(biāo)藥替莫唑胺均屬于細(xì)胞毒類烷化劑，具有毒副作用大和耐藥性等嚴(yán)重不足，臨床上迫切需要具有新作用機(jī)制的抗膠質(zhì)瘤新藥物。海洋微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物是抗膠質(zhì)瘤先導(dǎo)化合物的重要資源。
　　本論文從多種海洋來(lái)源的樣品中分離得到了255株海洋細(xì)菌，以抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖為導(dǎo)向篩選獲得了27株

2、活性菌株;研究了其中5株放線菌(Streptomyces fradiae PTZ0025、Streptomyces sp.P11-23B、Pseudonocardia sp.HS7、Streptomyces sp.Q24和Streptomyces sp.P83B)的化學(xué)成分及其抗膠質(zhì)瘤活性。
　　應(yīng)用各種柱層析和HPLC，從這5株菌的培養(yǎng)物中分離到23個(gè)化合物，通過(guò)各種核磁共振譜、高分辨質(zhì)譜、二級(jí)質(zhì)譜和化學(xué)降解等相結(jié)合的方法鑒定了

3、它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了8個(gè)新化合物，它們是:fradimycinA(2)、fradimycinB(3)、fradic acidA(5)、fradic acid B(6)、streptodepsipeptide P11A(8)、streptodepsipeptide P11B(9)、curvularin-7-O-α-D-glucopyranoside(12)和3-acetylamino-N-2-thienyl-propanamide(15

4、)。
　　抗膠質(zhì)瘤活性研究發(fā)現(xiàn)了18個(gè)化合物對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖均有抑制作用，其中化合物7、8、12、13、21和22這6個(gè)活性化合物還可明顯降低膠質(zhì)瘤U87-MG細(xì)胞不同代謝途徑關(guān)鍵酶的蛋白表達(dá)水平。非常有意義的是，這6個(gè)活性化合物分別是從可降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞葡萄糖消耗和乳酸生成的3株放線菌(Streptomyces sp.P11-23B、Pseudonocardia sp.HS7和Streptomyces sp.P83B)的培養(yǎng)物中

5、獲得，提示，以抑制膠質(zhì)瘤增殖和影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞葡萄糖消耗和乳酸生成為導(dǎo)向發(fā)現(xiàn)目標(biāo)活性化合物的意義和應(yīng)用前景。
　　Streptodepsipeptide P11A(8)抗膠質(zhì)瘤活性強(qiáng)、對(duì)正常膠質(zhì)細(xì)胞毒性小，可誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤U87-MG細(xì)胞凋亡和阻滯膠質(zhì)瘤U87-MG和U251細(xì)胞周期于G0/G1期。該化合物還可降低膠質(zhì)瘤U87-MG細(xì)胞乳酸生成和選擇性下調(diào)膠質(zhì)瘤U87-MG細(xì)胞不同代謝途徑的多個(gè)關(guān)鍵酶的蛋白表達(dá)水平，并促使膠質(zhì)瘤細(xì)胞代謝