局部釋放夫拉平度調(diào)控局部星形膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥反應(yīng)促進脊髓損傷修復(fù).pdf

1、脊髓損傷(SCI)是最具毀滅性的創(chuàng)傷之一，目前的處理獲得功能恢復(fù)非常有限。SCI給每一位患者的家庭和社會都帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，探尋其療法非常重要。
　　SCI后，損傷局部遭受嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。炎癥因子與SCI修復(fù)密切相關(guān)，其中許多因子已被證明可以直接促進或者抑制SCI修復(fù)。大鼠SCI之后局部炎癥因子蛋白水平的程序性變化卻并未得到解析。故我們在第一章以大鼠為模型研究損傷脊髓局部微環(huán)境的炎癥因子程序性變化。
　　我們發(fā)現(xiàn)大鼠SCI后

2、7個可能利于和11個可能阻礙SCI修復(fù)的炎癥因子在損傷后有差異性的變化。其中，4個利于SCI修復(fù)的炎癥因子水平在損傷后下降，9個阻礙SCI修復(fù)的炎癥因子水平在損傷后升高。這為后期臨床前研究中針對SCI藥物篩查，和臨床上的治療和預(yù)后提供了基礎(chǔ)生物學(xué)數(shù)據(jù)。
　　SCI后細(xì)胞周期病理性激活，不僅導(dǎo)致神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡，且引起小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及其前體細(xì)胞的增殖和激活。有研究發(fā)現(xiàn)，夫拉平度在大鼠SCI后減少病灶體積和星形膠質(zhì)細(xì)

3、胞的增殖，降低神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡，促進了運動功能的恢復(fù)。而星形膠質(zhì)細(xì)胞是重要的炎癥因子來源。故第二章探究夫拉平度是否能夠抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥因子的合成。
　　我們發(fā)現(xiàn)，夫拉平度抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥因子合成、增殖和劃痕愈合，且不影響神經(jīng)元的存活，提示其很可能可以促進SCI修復(fù)。
　　在SCI研究中，夫拉平度現(xiàn)有的兩種給藥方式都有缺憾:全身性高劑量給藥有副作用;緩釋微泵鞘內(nèi)給藥成本較高，且有組織相容性風(fēng)險。有研究在大鼠

4、SCI中發(fā)現(xiàn)，甲強龍PLGA納米微球局部給藥比全身性給藥更有效。故我們在第三章制作夫拉平度PLGA微球局部緩釋制劑，并研究其對SCI修復(fù)的效果。
　　結(jié)果表明，合成的夫拉平度微球有長達三天的緩釋。夫拉平度微球明顯減少了星形膠質(zhì)細(xì)胞的促炎因子合成，同時提高了IL-10合成。在體內(nèi)，夫拉平度微球減少了星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達，提高了脊髓大體組織結(jié)構(gòu)的完整性，降低了膠質(zhì)瘢痕和脊髓空洞形成，同時促進了神經(jīng)的存