HLA-DRB1基因調(diào)控區(qū)的分子進(jìn)化及HLA-DRB基因的演化.pdf

1、HLA—DRB基因是人類最重要的免疫相關(guān)基因，然而，其表達(dá)調(diào)控方面的研究十分有限，為了清楚地闡釋HLA—DRB1基因調(diào)控區(qū)的分子進(jìn)化、功能活性、以及HLA—DRB基因間的演化，我們進(jìn)行了以下研究。首先，通過(guò)對(duì)26個(gè)中國(guó)漢族個(gè)體的HLA—DRB1基因的5’和3’調(diào)控區(qū)序列進(jìn)行比對(duì)和進(jìn)化分析，我們發(fā)現(xiàn)DRB1基因調(diào)控區(qū)譜系之間高度多態(tài)，但譜系之內(nèi)則相當(dāng)保守，而且啟動(dòng)子區(qū)四種相差極大的譜系在世界群體中的分布極不平衡，其調(diào)控區(qū)這種特殊的多態(tài)性模

2、式不能僅用平衡選擇進(jìn)行解釋。其次，利用雙熒光報(bào)告系統(tǒng)對(duì)DRB1基因啟動(dòng)子和3'UTR的功能活性分析揭示：1)DRB1基因的近端啟動(dòng)子盡管序列差異很大，但對(duì)基因表達(dá)活性沒(méi)有顯著影響；2) DRB1基因啟動(dòng)子區(qū)內(nèi)核苷酸變異之間存在上位效應(yīng)；3)和DR51-DRB1及DR52-DRB1的3'UTR相比，DR53-DRB1的3'UTR通過(guò)突變以逃避抑制，從而補(bǔ)償其連鎖的啟動(dòng)子中由于LTR元件的插入所造成的抑制。我們還通過(guò)對(duì)存在于所有的HLA—D

3、RB基因非編碼區(qū)相應(yīng)位置的重復(fù)元件進(jìn)行分析，推測(cè)出除DRB1基因外的其它HLA—DRB基因都是從DR53-DRB1的祖先基因復(fù)制而來(lái)，它們的起源與LTR和L1s或A1u元件有關(guān)。 總之，在本論文中，我們首次發(fā)現(xiàn)通過(guò)啟動(dòng)子與3'UTR的協(xié)同作用維持基因不同譜系間的表達(dá)平衡現(xiàn)象，這種啟動(dòng)子與3'UTR的協(xié)同進(jìn)化也許普遍存在于受到穩(wěn)定性選擇的基因的進(jìn)化過(guò)程中。另外我們不僅建立了一種新的進(jìn)化分析方法，并利用這種方法成功推測(cè)出DRB基因間