小細胞肺癌患者SLCO1B1的基因多態(tài)性與伊立替康所致不良反應(yīng)的相關(guān)性研究.pdf

1、背景與目的：
　　肺癌是現(xiàn)今國內(nèi)外最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率已成為世界腫瘤之首，其中15％-20％為小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。SCLC憑借其組織分化差、增長速度快、進展時間短等特點，已成為了肺癌類型中惡性程度最高的一種。SCLC分為廣泛期和局限期，約2/3的患者確診時已處于廣泛期，只能采取全身化學(xué)治療。依托泊苷+鉑類(EP)方案作為SCLC的單一化療方案已應(yīng)用多年。2002年，日本

2、進行的一項臨床研究，首次證明伊立替康+順鉑(IP)方案在一線治療廣泛期SCLC中療效優(yōu)于EP方案，因此，在此項研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，NCCN將IP方案認定為廣泛期SCLC的的一線治療方案選擇。
　　伊立替康(Irinotecan，CPT-11)是一種半合成水溶性喜樹堿衍生物，通過抑制DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ來發(fā)揮抗腫瘤作用，是一種強效抗癌藥物。但是因其可能發(fā)生嚴重甚至致死性不良反應(yīng)，如嚴重遲發(fā)性腹瀉和4級粒細胞下降，限制著它的臨床應(yīng)用。近年

3、來，研究CPT-11不良反應(yīng)的預(yù)測因素成為了國內(nèi)外學(xué)者的目標，為了進一步提高CPT-11的治療療效，減低其不良反應(yīng)的發(fā)生。
　　本研究目的在于探討小細胞肺癌患者溶質(zhì)載體有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白家族1B1(solute carrier organic anion transporting polypeptide1B1,SLCO1B1/OATP1B1)基因多態(tài)性與伊立替康所致不良反應(yīng)的關(guān)系。觀察SLCO1B1的基因多態(tài)性表達能否作為伊立替康

4、所致不良反應(yīng)的預(yù)測因子，以利于指導(dǎo)臨床進一步個體化用藥。
　　方法：
　　本研究選擇經(jīng)細胞學(xué)或病理學(xué)證實的廣泛期小細胞肺癌患者65例，并在給予一線或二線含CPT-11化療方案前留取其外周靜脈血3ml并用枸櫞酸鈉抗凝。采用焦磷酸測序(Pyrosequencing)技術(shù)對全血DNA進行SLCO1B1 A388G/T521C等多態(tài)位點分型分析。觀察研究對象應(yīng)用含CPT-11化療方案后毒副反應(yīng)的發(fā)生情況，主要是中性粒細胞下降和遲發(fā)性

5、腹瀉。采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析。
　　結(jié)果：
　　1. 65例廣泛期小細胞肺癌患者中，SLCO1B1(A388G)正常野生型AA者6例(9.23％)，突變者59例(90.77％)。SLCO1B1(T521C)位點為正常野生型TT者為43例(66.15％)，雜合突變型TC22例(33.85％)，未檢測到純合突變型CC。
　　2. 雙野生型*1A(388A521T)6例(9.23％)，單突變型*1B(388G5

6、21T)37例(56.92％)，雙突變型*15(388G521C)22例(33.85％)，未發(fā)現(xiàn)單突變型*5(388A521C)。
　　3. 單獨分析SLCO1B1(A388G)和SLCO1B1(T521C)的基因多態(tài)性與伊立替康所致腹瀉及中性粒細胞減低的關(guān)系，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。
　　4. 聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn):1例(1/6)雙野生型*1A(388A521T)患者出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ度腹瀉;單突變型*1B(388G521T)

7、Ⅲ-Ⅳ度腹瀉者6例(6/37)，Ⅲ-Ⅳ度中性粒細胞減低者3例(3/37);雙突變型*15(388G521C)中Ⅲ-Ⅳ度腹瀉者5例(5/22)，Ⅲ-Ⅳ度中性粒細胞減低者4例(4/22)。統(tǒng)計學(xué)均無顯著性意義(P＞0.05)。
　　結(jié)論：
　　1. 小細胞肺癌患者SLCO1B1(A388G)基因突變率較高，SLCO1B1(T521C)基因突變率相對低。
　　2. 小細胞肺癌患者SLCO1B1(A388G)和SLCO1B1(