上臨界溶解溫度型膠束給藥系統(tǒng)的腫瘤靶向治療研究.pdf

1、刺激響應型聚合物納米給藥系統(tǒng)，是指對某種或幾種特定的外界環(huán)境刺激，比如pH，溫度，酶及光等產生響應，破壞給藥系統(tǒng)結構的穩(wěn)定性，從而實現(xiàn)藥物的刺激響應型釋放。在這些刺激響應型聚合物納米給藥系統(tǒng)中，溫度敏感型聚合物納米給藥系統(tǒng)得到了廣泛的關注，這可能是由于對腫瘤部位的溫度刺激一方面可以輔助藥物從聚合物納米給藥系統(tǒng)中的快速釋放，提高化療療效，另一方面高溫本身也可以實現(xiàn)腫瘤的熱療。本研究主要內容包括：
　?、爬米杂苫酆虾铣闪艘环N具有上

2、臨界溶解溫度的聚合物聚（丙烯酰胺-丙烯腈），并考察了聚合物的組成及分子量對其上臨界溶解溫度的影響:當聚合物中丙烯腈的比例從10.7％增大到24.4％mol時，該聚合物的上臨界溶解溫度相應地從28℃增大到56℃。而當聚合物的分子量從51.3 kDa降低到14.6 kDa時，該聚合物的上臨界溶解溫度相應地從83℃降低到30℃。然后，進一步將聚乙二醇化學嫁接到聚（丙烯酰胺-丙烯腈）上，得到在聚合物上臨界溶解溫度以下具有兩親性的的聚（丙烯酰胺-

3、丙烯腈）-聚乙二醇，并考察了不同鏈長度及嫁接密度的聚乙二醇對聚（丙烯酰胺-丙烯腈）-聚乙二醇自聚集行為的影響:當聚乙二醇中乙二醇的重復單元為33，83和186時，聚（丙烯酰胺-丙烯腈）-聚乙二醇的臨界自聚集濃度相應為128.8μg/mL，30.2μg/mL和420.8μg/mL。另外當聚乙二醇的嫁接密度（聚乙二醇/每摩爾嫁接物，mol/mol）為0.5，4.8和7.2時，聚（丙烯酰胺-丙烯腈）-聚乙二醇的臨界自聚集濃度相應為71.7μg

4、/mL，30.2μg/mL和365.9μg/mL。以乙二醇重復單元為83的聚乙二醇對丙烯腈的組成比例為19.0％mol，分子量為32.5 kDa的聚（丙烯酰胺-丙烯腈）進行4.8 mol/mol的修飾可得上臨界溶解溫度為43℃并且臨界自聚集濃度在30.2μg/mL的聚（丙烯酰胺-丙烯腈）-聚乙二醇，應用于后續(xù)研究。
　?、凭?聚乙二醇膠束可以有效包裹阿霉素，載藥前后，都表現(xiàn)出了較為均一的粒徑分布，粒徑在50 nm左右。聚（丙烯酰胺

5、-丙烯腈）-聚乙二醇載藥膠束表現(xiàn)出了溫度觸發(fā)的藥物釋放行為，在43℃時，48 H內有接近80％的藥物被釋放，而在37℃時，48 H內只有40％的藥物被釋放。該聚（丙烯酰胺-丙烯腈）-聚乙二醇載藥膠束可以被肝癌BEL-7402細胞有效攝取并且經過43℃處理0.5H后，抗腫瘤療效相對于沒有經過43℃處理而言，得到顯著提高(IC50:1.6 vs3.2μg/mL)。另外，該聚（丙烯酰胺-丙烯腈）-聚乙二醇載藥膠束在尾靜脈給藥24 H后，可以有

6、效聚集到腫瘤部位。輔以微波熱療之后，腫瘤部位的溫度在5 min之內升高6℃，腫瘤抑制率達到了92.8％，并且有50％的實驗組動物的腫瘤完全消失，也沒有出現(xiàn)后期腫瘤復發(fā)現(xiàn)象。而只經過聚（丙烯酰胺-丙烯腈）-聚乙二醇載藥膠束處理而沒有輔以微波熱療組，腫瘤抑制率只有55.6％。
　?、荁EL-7402肝癌靶向多肽A54化學修飾到聚（丙烯酰胺-丙烯腈）-聚乙二醇膠束表面，得到的A54-聚乙二醇-聚（丙烯酰胺-丙烯腈）膠束能夠有效包裹阿霉素

7、，進一步包裹磁性納米粒，可以得到A54-聚乙二醇-聚（丙烯酰胺-丙烯腈）載藥磁性膠束。該載藥磁性膠束表現(xiàn)出了較為均一的粒徑分布，粒徑位于120 nm。A54-聚乙二醇-聚（丙烯酰胺-丙烯腈）載藥磁性膠束的微波產熱效率相對于A54-聚乙二醇-聚（丙烯酰胺-丙烯腈）載藥膠束組得到提高:微波處理30 min后，溫度升高率分別為170％和120％。該A54-聚乙二醇-聚（丙烯酰胺-丙烯腈）-聚乙二醇載藥磁性膠束表現(xiàn)出了微波觸發(fā)的，溫度敏感型藥物

8、釋放行為，經過微波處理30 min之后的后續(xù)12H之內，有將近55％的藥物被釋放，而未經微波處理組，12H之內只有15％的藥物被釋放。A54-聚乙二醇-聚（丙烯酰胺-丙烯腈）載藥膠束相對于聚乙二醇-聚（丙烯酰胺-丙烯腈）載藥膠束有一個更好的BEL-7402腫瘤細胞攝取作用，攝取量在12H內提高了幾近一倍，在輔以微波熱療后，抗腫瘤療效得到大幅度提高(IC50:0.7 vs1.4μg/mL)，而A54-聚乙二醇-聚（丙烯酰胺-丙烯腈）-聚乙

9、二醇載藥磁性膠束輔以微波熱療的抗腫瘤療效在A54-聚乙二醇-聚（丙烯酰胺-丙烯腈）載藥膠柬輔以微波熱療的抗腫瘤療效基礎上，進一步得到了提高。另外，該A54-聚乙二醇-聚（丙烯酰胺-丙烯腈）載藥磁性膠束在尾靜脈給藥24 H后，可以有效聚集到腫瘤部位，幾近聚乙二醇-聚（丙烯酰胺-丙烯腈）磁性膠束的2倍，輔以微波熱療之后，腫瘤部位的溫度在15 min之內提高了10℃，體內抗腫瘤療效相比于聚乙二醇-聚（丙烯酰胺-丙烯腈）載藥膠束組和A54-聚乙

10、二醇-聚（丙烯酰胺-丙烯腈）載藥膠束組，都得到了顯著提高(p＜0.05)。
　?、忍峁┝艘环N可控的并且具有可調節(jié)的上臨界溶解溫度和自聚集行為的兩親性聚合物合成方法;利用上臨界溶解溫度在43℃的聚合物構建了上臨界溶解溫度型聚合物納米給藥系統(tǒng)用于抗腫瘤研究，該聚合物納米該藥系統(tǒng)在完成將抗腫瘤藥物特異性遞送到腫瘤部位的任務后，能對腫瘤部位溫度的升高（微波熱療）作出響應，完成藥物的快速釋放，使抗腫瘤的化療療效得到提高;進而，構建了一種肝癌