M5G分子模擬平臺的建立和蛋白質模型溶液的研究.pdf

1、蛋白質相關問題是后基因組時代的研究重點。蛋白質保持特定的三維結構是其行使所有功能的物理基礎。隨著基因和蛋白質工程技術的發(fā)展，蛋白質序列獲得的速度很快，而三維空間結構數據相對較少。蛋白質折疊相關研究對蛋白質設計、疾病成因等方面研究有決定作用，已經成為眾多相關學科研究中的核心問題。本文以蛋白質模型化合物和蛋白質分子模型為手段，從折疊熱力學驅動力和溶劑環(huán)境對折疊影響兩個方面研究蛋白質折疊問題，并討論了所需使用的理論和實驗工具(分子模擬方法和微

2、量熱方法)。 目前蛋白質折疊全原子分子動力學模擬中存在著毫秒礙(microsecondbarrier)：計算機模擬以分秒為時間步長進行積分，計算模擬蛋白質的折疊事件，而折疊過程需要毫秒或更長的時間。本文在利用并行計算模式組建實驗室內部計算機集群(cluster)提供的計算能力的同時，結合P2P模式，對相關算法進行改進，建立了基于虛擬運行環(huán)境和移動代理的P2P計算平臺M5G，利用Internet上大量閑置的個人計算機進行粗粒度分

3、布并行分子動力學計算機模擬。 在蛋白質相關研究中，微量熱方法是十分重要的工具，可以提供蛋白質分子之間、蛋白質分子與溶劑以及蛋白質分子與變性劑(或改性劑)之間的熱力學信息。本文記錄了一臺等溫流動混合型微熱量計組裝、調試和校正過程，并利用該微熱量計測定了一些工業(yè)使用的溶劑體系的過量焓數據。 本文用該微熱量計進行了蛋白質模型分子的溶液熱力學行為研究。大多數蛋白質的天然環(huán)境并不是單純的水溶液環(huán)境，而是含有許多有機物質的復雜環(huán)

4、境。有機物質對蛋白質的溶解度、變性行為、折疊和解折疊及酶的活性等都有很大影響。由于蛋白質結構的復雜性，而量熱方法得到數據是宏觀的、綜合的和非特異性的，不直接反映微觀分子尺度信息，所以采用了簡單的小分子酰胺作為模型化合物進行研究。糖類和多元醇與蛋白質的相互作用非常重要，能增強蛋白質分子的疏水相互作用等。本文采用三種醇作為模型，研究了多羥基化合物在水溶液中與蛋白質模型分子的相互作用。微熱量計測量了甲酰胺在醇水溶液中的稀釋焓，利用McMill

5、an-Mayer理論得到了它們的各級焓作用系數，根據溶質一溶質相互作用和溶質一溶劑相互作用對結果進行了討論。 分子模型和計算機模擬是蛋白質折疊研究中的基礎工具，本文使用一種簡化模型進行蛋白質折疊熱力學研究。由于目前常用的簡化蛋白質模型大多以殘基為單位對溶劑平均化簡化，沒有顯式考慮溶劑效應，本文提出一種新的簡化模型進行溶劑化擴展，并用此模型考察了溶劑對折疊的影響。 氧化三甲胺(TMAO)和尿素溶液對蛋白質折疊的相反作用

6、是蛋白質溶液研究中的重要問題，本文通過全原子分子動力學模擬研究了TMAO和尿素水溶液。通過對溶液結構和溶劑化的分析，得到二者溶液行為差別在分子結構和電荷分布等方面的根源。 本文以M5G平臺為基礎，使用并行復制交換法對模型蛋白質-15個氨基酸殘基多肽進行了全原子分子動力學模擬，通過分布并行加速模擬過程，在慢速網絡連接的個人計算機上實現高的加速比，捕獲了蛋白質α螺旋完整形成事件，同時獲得了多肽溶液微觀結構和溫度關系等熱力學和動力學