UGT介導的藥物相互作用研究.pdf

1、聯(lián)合用藥在臨床上非常普遍，隨之而來的藥物相互作用引起的臨床不良反應正逐漸引起人們的重視。藥物相互作用的機制有多種，其中基于代謝酶的藥物相互作用是藥物相互作用最重要的原因。但傳統(tǒng)上人們更關注的是基于I相代謝酶細胞色素P450酶系的藥物相互作用，基于II相代謝酶的藥物相互作用一直為人們所忽視。UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）是參與人體II相代謝的最主要的酶，廣泛表達于人體的肝、腎、胃腸道等組織，是一個超家族酶。近年來基于UGT的藥物相互

2、作用日益引起人們的關注，考慮到種屬差異和臨床實驗的復雜性，利用人源化UGT的體外實驗方法來評價UGT相關的藥物相互作用發(fā)生的危險性已經(jīng)成為目前研究的趨勢，并且已經(jīng)開始了利用體外數(shù)據(jù)進行體內(nèi)藥物相互作用潛能預測數(shù)學模型的嘗試。
　　本研究旨在從實驗和數(shù)學預測模型兩個方面對 UGT介導的藥物相互作用進行探索。首先，鑒于前期研究發(fā)現(xiàn)小分子抗癌藥物吉非替尼能夠抑制UGT1A1介導的4-甲基傘形酮葡萄糖醛酸化，且臨床上吉非替尼和伊立替康已經(jīng)

3、聯(lián)用于結腸癌、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤等多種腫瘤的治療，我們利用體外實驗對吉非替尼與伊立替康發(fā)生藥物相互作用的潛能和機制進行了研究。研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼和其I相代謝產(chǎn)物O-去甲基吉非替尼（DMG）均是伊立替康的藥理活性代謝產(chǎn)物SN-38在UGT1A1介導下發(fā)生葡萄糖醛酸化反應的強抑制劑，吉非替尼能競爭性抑制SN-38的葡萄糖醛酸化反應，在人肝微體和人重組UGT1A1中的Ki值分別為3.0±0.4和4.5±0.4μM；DMG是SN-38的混合型抑

4、制劑，Ki值分別為8.2±0.9和8.0±1.2μM，其中，α分別為3.7和1.9。吉非替尼和伊立替康的聯(lián)用可能會導致臨床上有顯著意義的藥物相互作用的發(fā)生。
　　其次，由于目前現(xiàn)有UGT相關的藥代動力學性質(zhì)預測模型對影響藥代動力學性質(zhì)的一些關鍵因素的過度簡化，導致模型的準確性不能滿足藥物開發(fā)和安全用藥的實際需求，尤其是忽視了UGT位于細胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)側的結構特性，有可能會錯估到達酶活性位點的藥物濃度，從而造成預測的失敗。本研究在目