細胞周期蛋白依賴性激酶2抑制劑的分子對接和定量構效關系研究.pdf

1、該文將分子對接和QSAR這兩種藥物設計的基本方法和手段同時應用在細胞周期蛋白依賴性激酶2(Cyclin-dependent Kinase 2,CDK2)抑制劑的研究上.CDK在細胞周期的調(diào)控中起著重要的作用:其中CDK2調(diào)節(jié)細胞周期S期染色體DNA的復制,因此CDK2的抑制劑是一些細胞異常增殖的疚病,如癌癥,阿耳茨海默氏病的潛在藥物.該文從大量文獻中搜集和整理了包含有分子結構和生物活性數(shù)據(jù)的四套CDK2抑制劑數(shù)據(jù)集,并從PDB(Prot

2、einData Bank)庫獲取了CDK2的三維結構,以此作為研究的對象.該文所用的QSAR參數(shù)全部通過理論計算獲得,共采用Jolliffe 1、Jolliffe 2、Krzanowski 1、Krzanowski 2、SPP、GA-PLS六種變量選擇的方法,其中前四種算法為作者編寫,SPP算法為該課題組編寫,GA-PLS算法為R.Leardi提供.Jolliffe算法是基于PCA的變量選擇方法,根據(jù)載荷來判定變量的重要性;Krzano

3、wski算法引入了統(tǒng)計理論上的Procrustes分析,從整個數(shù)據(jù)的全局出發(fā),使選取的子數(shù)據(jù)集的結構盡可能與原數(shù)據(jù)集相似,盡可能保留更多的信息;SPP算法是一種適應高維數(shù)據(jù),尤其是非正態(tài)、非線性高維數(shù)據(jù)的一種啟發(fā)性數(shù)據(jù)分析方法,以衡量數(shù)據(jù)分布偏離正態(tài)分布程度的熵作為投影指標;GA-PLS是一種全局搜索的優(yōu)化方法,以交叉驗證的解釋方差作為適應度.從結果來看,一般GA-PLS>Krzanowski>Jolliffe;從選擇步驟來看,全局搜索

4、優(yōu)于局部搜索;從選擇標準來看,能更好的衡量數(shù)據(jù)的整體結構信息的標準優(yōu)于局部的標準;另外,從計算時間來看,GA-PLS和SPP的計算時間比較長.SPP的實際計算結果不穩(wěn)定,作為一種變量選擇的方法還有待進一步研究.總之,該文選擇了一個具有重大理論和實際研究價值的CDK2抑制劑作為研究對象,同時用基于結構的Docking和基于受體的QSAR這兩種藥物設計方法來進行研究.對于Docking,比較了兩種分子對接的方法AutoDock和TPSODo