HGF基因治療慢性缺血性心臟病的基礎(chǔ)與臨床研究.pdf

1、第一部分 Ad-HGF基因治療小型豬慢性心肌缺血的研究研究 目的：肝細胞生長因子(HGF)是重要的血管生長因子之一，重組腺病毒.肝細胞生長因子(Ad-HGF)通過基因轉(zhuǎn)移的方式可促進側(cè)支血管生成而改善心肌缺血。本研究在形態(tài)學(xué)和功能學(xué)兩個方面評價了Ad-HGF對小型豬慢性心肌缺血的治療效果，為進一步的臨床試驗提供依據(jù)。 方法：18只環(huán)江系小型豬隨機分為3組，手術(shù)對照組5只僅接受開胸和血管分離術(shù)；模型對照組5只，左回旋支放置

2、Ameroid環(huán)心肌慢性缺血3周后在缺血與正常心肌的移行處10個點注射1ml生理鹽水；實驗組8只動物手術(shù)相同，改為注射Ad-HGF 1×109pfu小劑量組(4只)，4×109pfu大劑量組(4只).各組分別在二次手術(shù)前和觀察期結(jié)束時各進行一次冠狀動脈造影、SPECT、超聲心動圖檢查，二次手術(shù)4周后移出心臟進行病理學(xué)檢查心肌微血管計數(shù)和缺血面積測定。 結(jié)果：實驗結(jié)果顯示Ad-HGF治療組與模型對照組以及給藥前對照在心臟功能和心肌

3、灌注方面均有顯著提高，注射Ad-HGF4周后缺血區(qū)新生血管密度和側(cè)支循環(huán)明顯增加，同時缺血區(qū)面積明顯縮小。 結(jié)論：本研究表明在慢性缺血區(qū)域直接心肌注射Ad-HGF，可以增加局部血管密度和血流灌注，心臟收縮和舒張功能明顯改善。顯示心肌表達產(chǎn)生的HGF對慢性缺血心肌發(fā)揮出基因治療的作用，為臨床試驗提供了可靠依據(jù)。 第二部分Ad-HGF基因治療缺血性心臟病安全性與療效學(xué)的臨床研究 目的：采用開放標(biāo)簽的方法觀察重組腺病毒

4、-肝細胞生長因子(Ad-HGF)對不適合搭橋的冠狀動脈彌漫性病變冠心病病人治療的安全性和有效性。 方法：18例冠心病患者隨機分為小、中、大劑量Ad-HGF治療組(每組6例)，分別接受5×108、1.5x109，5x109pfu的Ad-HGF心肌直接注射，在冠狀動脈搭橋的同時，在不適合搭橋的血管區(qū)域多點直接注射不同劑量的Ad-HGF。治療前2周內(nèi)、治療1、3、5天后記錄觀測生命體征的變化以及血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、乙肝兩對半、丙

5、肝抗體、甲胎蛋白、癌胚抗原、HIV抗體、腺病毒抗體、血液HGF水平、心電圖、胸片、腹部超聲、眼底檢查，并且在治療前、治療后5周分別進行SPECT檢查心肌灌注情況。 結(jié)果：Ad-HGF治療5周內(nèi)所進行的各項檢測指標(biāo)中只有白細胞在術(shù)后第1周與外科手術(shù)相關(guān)的異常升高，其余檢查結(jié)果在正常范圍內(nèi)，未見到有規(guī)律的變化，給藥時和給藥后生命體征正常，18例病人的手術(shù)前后EF值的變化與HGF的劑量有正相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為0.721(p<0。01)，

6、18例病人的手術(shù)前后FS值的變化與HGF的劑量有正相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為0.682(p<0.01)，在安全范圍內(nèi)，局部注射的HGF量越多，F(xiàn)S改善越明顯，18例病人的手術(shù)前后LVDd值的變化與HGF的劑量有負(fù)相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為.0.51(p<0.01)，給藥后5周，小劑量Ad-HGF組SPECT可見3例有灌注改善，中劑量Ad-HGF組SPECT檢查可見見到5例有心肌灌注的改善、大劑量Ad-HGF組SPECT檢查均在未搭橋的區(qū)域見到心肌灌注的