絲蘇氨酸蛋白激酶NDR1在抗病毒天然免疫中的調控作用及其分子機制.pdf

1、天然免疫系統是機體抵抗外來病原微生物感染的第一道防線。在病毒感染機體時，機體模式識別受體通過識別病毒中病原相關模式分子啟動抗病毒天然免疫應答反應，上調Ⅰ型干擾素及炎性細胞因子。Ⅰ型干擾素與干擾素受體結合，誘導直接發(fā)揮抗病毒效應的干擾誘導基因(ISGs)的表達，同時正向反饋干擾素產生信號通路。機體干擾素應答需要受到嚴格的調控，若病毒入侵過程干擾素應答過低將導致病毒持續(xù)感染，反之應答過強將導致嚴重組織損傷及自身免疫性疾病的發(fā)生。
　　

2、在本研究中發(fā)現絲蘇氨酸蛋白激酶NDR1(Nuclear Dbf2p-related kinase1)正向調控抗病毒天然免疫應答。干擾或者敲除小鼠腹腔巨噬細胞中NDR1，顯著抑制了病毒感染引起的Ⅰ型干擾素、炎性細胞因子及抗病毒相關的干擾素誘導基因ISGs的產生。小鼠巨噬細胞系RAW264.7中過表達NDR1及其激酶活性突變體均可促進病毒感染誘導的Ⅰ型干擾素、炎性細胞因子及抗病毒相關的干擾素誘導基因ISGs的產生，表明NDR1發(fā)揮抗病毒功能

3、不依賴其蛋白激酶活性。VSV感染小鼠后，NDR1缺失小鼠組與野生對照組相比，其生存率明顯降低，外周血中Ⅰ型干擾素及炎性細胞因子表達量下降，病毒感染導致的組織損傷更加嚴重。機制研究發(fā)現，NDR1促進STAT1蛋白質翻譯，進而促進干擾素信號通路，發(fā)揮抗病毒功能。進一步研究發(fā)現NDR1通過抑制miRNA146a的表達，促進STAT1的翻譯。NDR1可以作為轉錄調控因子結合于miRNA146a啟動子區(qū)，通過與NF-kB相互作用，抑制miRNA1