TIPE-2在Ⅲ型前列腺炎組織中的表達(dá)及相關(guān)治療的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、Ⅲ型前列腺炎又稱慢性非細(xì)菌性前列腺炎（Chronic Prostatitis，CP）/慢性骨盆疼痛綜合征（Chronic Pelvic Pain Syndrome,CPPS），是男性泌尿生殖系統(tǒng)常見的一種疾病。其臨床表現(xiàn)為慢性骨盆區(qū)域的疼痛和尿路刺激或與排尿相關(guān)的癥狀，可伴有焦慮、抑郁等心理障礙，部分可伴有性功能障礙，大部分患者生活質(zhì)量顯著下降。病原體感染、尿液反流、精神心理因素、異常的盆底神經(jīng)肌肉活動(dòng)和免疫異常并且多因素的共同作用等被

2、認(rèn)為是Ⅲ型前列腺炎的主要病因。其組織病理學(xué)表現(xiàn)為前列腺腺泡腔和附近間質(zhì)的炎性細(xì)胞浸潤，間質(zhì)炎癥細(xì)胞的浸潤常伴隨周圍腺體的浸潤，腺體炎癥細(xì)胞則局限于腺上皮和腺腔內(nèi)，其中的炎癥細(xì)胞主要有中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。
　　目前，CP/CPPS的臨床治療以經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素、抗炎和改善癥狀的綜合治療為主。對(duì)于合并下尿路梗阻的CP/CPPS患者,應(yīng)用α受體阻滯劑可有明顯療效；非甾體類抗炎藥物可起到抗炎和緩解疼痛的雙重作用；規(guī)律的前列腺按

3、摩可以使部分 CP/CPPS患者的主觀癥狀得到改善，但患者臨床依從性差；還有其他一些藥物或治療方法,如環(huán)氧化酶抑制劑、植物藥、解痙藥、抗抑郁藥、生物反饋技術(shù)、前列腺物理治療等,但療效個(gè)體性差異較大，缺乏明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?？傊珻P/CPPS病因未明且臨床表現(xiàn)復(fù)雜，任何單一的治療方法都不可能對(duì)所有的CP/CPPS患者產(chǎn)生理想的療效。
　　同時(shí)，社會(huì)上的一些媒體和醫(yī)療機(jī)構(gòu)，片面夸大該疾病的危害，導(dǎo)致患者背負(fù)了沉重的心理包袱和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

4、；而公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)師苦于缺乏有效的治療方法，而忽視了針對(duì)該類患者的個(gè)性化治療，包括正確有效心理疏導(dǎo)和健康宣教，因而導(dǎo)致大部分CP/CPPS的患者得不到綜合的、個(gè)性化、有效的治療。因此明確 CP/CPPS的發(fā)病機(jī)制并探討有效的治療方法則顯得至關(guān)重要。目前的研究表明 CP/CPPS發(fā)病因素多元化，而且彼此交織影響，已有的相關(guān)研究沒有確切的闡明相關(guān)機(jī)制，同時(shí)有關(guān) CP/CPPS的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究因?yàn)槿狈δM社會(huì)心理因素的造模條件，與 CP/

5、CPPS患者的病理生理仍存在一定的差異。
　　“組織學(xué)前列腺炎”的概念由美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）慢性前列腺炎協(xié)作研究工作組（Chronic Prostatitis Collaborative Research Network,CPCRN）和國際前列腺炎合作網(wǎng)絡(luò)（International Prostatitis Collaborative Networks,IPCN）

6、在2001年提出，其具體分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：a.輕度：前列腺組織中出現(xiàn)散在的炎性細(xì)胞浸潤；b.中度：前列腺組織中出現(xiàn)炎性細(xì)胞的聚集，但不伴有腺體上皮組織的破壞或淋巴樣小結(jié)形成；c.重度：前列腺組織中出現(xiàn)炎性細(xì)胞的聚集，同時(shí)伴有腺體上皮組織的破壞或淋巴樣小結(jié)形成。該分類系統(tǒng)以前列腺組織的炎癥浸潤情況為唯一分度依據(jù)，與 CP/CPPS的組織病理學(xué)表現(xiàn)存在高度相似性，本課題擬基于此動(dòng)物模型平臺(tái)的研究，將為進(jìn)一步明確CP/CPPS的免疫學(xué)機(jī)制和臨床治療

7、方法提供基礎(chǔ)。
　　目的：首先以良性前列腺增生（Benign prostatic hyperplasia，BPH）合并組織學(xué)前列腺炎為研究對(duì)象，以免疫負(fù)性調(diào)控基因腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8-2(Tumor necrosis factor-αinduced protein-8-like2, TNFAIP8L2)TIPE-2為靶點(diǎn)，分析其在組織學(xué)前列腺炎的表達(dá)水平及相關(guān)影響因素，以進(jìn)一步明確 CP/CPPS發(fā)病的相關(guān)免疫學(xué)機(jī)制；其次建立

8、組織學(xué)前列腺炎的動(dòng)物模型，針對(duì)TIPE-2調(diào)控的下游炎性因子 TNF-α，應(yīng)用英夫利西單抗（Infliximab）實(shí)施靶向治療，分析前列腺組織細(xì)胞水平的炎癥治療效果，分析相關(guān)影響因素，探索CP/CPPS治療的新方法。
　　方法：1.采用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)TIPE-2在BPH組織及BPH合并組織學(xué)前列腺炎組織中的表達(dá)情況，閱片評(píng)分后對(duì)比其在各組之間的表達(dá)差異，分析 TIPE-2與慢性前列腺炎不同程度組織學(xué)分類及相關(guān)臨床資料間的關(guān)系

9、。2.雄性健康SD大鼠40只，實(shí)驗(yàn)組隨機(jī)分為A/B兩組，采用免疫佐劑法建立慢性非細(xì)菌性前列腺炎模型，A組大鼠腹腔注射 Infliximab（0.1ml/只），B組腹腔注射等劑量生理鹽水，對(duì)照組隨機(jī)分為 C/D兩組，采用同樣手術(shù)方式注射生理鹽水，C組大鼠腹腔注射 Infliximab（0.1ml/只），D組腹腔注射等劑量生理鹽水，分別于0周、1周、3周、5周分別檢測(cè)三組大鼠靜脈血的TNF-α濃度，并觀察大鼠的飲食、毛色、精神狀態(tài)等；于45

10、天后麻醉處死大鼠，稱體重，取大鼠前列腺，測(cè)臟器濕重，計(jì)算臟體比，經(jīng)HE染色后觀察前列腺組織病理學(xué)變化，按照淋巴細(xì)胞浸潤范圍對(duì)前列腺炎癥程度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　結(jié)果：1.BPH合并組織學(xué)前列腺炎組織中TIPE-2蛋白的表達(dá)明顯低于BPH組織中的表達(dá)量，兩組之間的差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；TIPE-2蛋白在輕度及中度前列腺炎組織中的表達(dá)染色評(píng)分要高于其在重度組的表達(dá)染色評(píng)分（P＜0.05），尤其在輕度組差異更明顯（P＜

11、0.01）；且輕度組的染色評(píng)分也高于中度組（P＜0.05）。合并組織學(xué)前列腺炎的 BPH患者，其尿潴留發(fā)生率、前列腺體積、國際前列腺癥狀評(píng)分（International prostate symptom scoreIPSS）、生活質(zhì)量（Quality ofLifeQOL評(píng)分、血前列腺特異性抗原（Prostate specific antigenPSA）等均明顯高于單純?cè)錾M。2.實(shí)驗(yàn)組中A組大鼠的腫瘤壞死因子-α（Tumornecros

12、is factor TNF-α）的表達(dá)水平明顯低于B組（P<0.05），A組大鼠相對(duì)于B組的毛色光亮，飲食增多且比較活躍；A組中前列腺的炎癥程度明顯低于B組（P<0.01）。實(shí)驗(yàn)組前列腺組織炎性細(xì)胞浸潤程度及TNF-α表達(dá)明顯低于對(duì)照組和空白組（P＜0.01），對(duì)照組和空白組之間無明顯差異（P＞0.05）。
　　結(jié)論:1.TIPE-2在組織學(xué)前列腺炎中表達(dá)顯著降低，提示免疫機(jī)制參與調(diào)控了組織學(xué)前列腺炎的病理生理過程，可能發(fā)揮負(fù)性調(diào)