化療藥物心臟毒性危險(xiǎn)因素與預(yù)測(cè)因素分析.pdf

1、目前，化療仍然是抗腫瘤治療的基石。但是化療藥物治療后潛在的心臟毒性限制了其在臨床更廣泛的應(yīng)用。不僅如此，化療藥物對(duì)心臟的毒性作用表現(xiàn)多樣化，發(fā)病隱蔽，很難發(fā)現(xiàn)，且呈現(xiàn)不可逆性，嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，甚至危及患者的生命。臨床上相當(dāng)一大部分腫瘤患者不是死于腫瘤，而是死于其后繼發(fā)的心臟并發(fā)癥。因此早期診斷，早期預(yù)防對(duì)于心臟毒性的防治極其重要。對(duì)于接受抗腫瘤治療的患者，目前臨床上廣泛使用的心功能監(jiān)測(cè)手段主要包括心電圖(ECG)、超聲心動(dòng)圖

2、，血生化指標(biāo)如心肌肌鈣蛋白Ⅰ、腦鈉肽，有創(chuàng)檢查主要包括心內(nèi)膜心肌活檢。盡管在臨床上監(jiān)測(cè)化療藥物心臟毒性損傷的手段很多，但是至今仍然沒(méi)有研究證實(shí)有哪一種檢測(cè)手段可以在化療早期發(fā)現(xiàn)亞臨床的心臟毒性損傷。因此，盡早的發(fā)現(xiàn)化療藥物介導(dǎo)心臟毒性的高?；颊?，篩選可靠的早期預(yù)測(cè)手段，是目前防治化療藥物介導(dǎo)心臟毒性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
　　本研究通過(guò)對(duì)早期乳腺癌患者心臟毒性危險(xiǎn)因素的評(píng)估，選取ECG及胸腺肽β4作為可能的心臟毒性早期檢測(cè)手段。在化療過(guò)程中

3、，ECG及血清Tβ4水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，與其后心臟毒性的發(fā)生進(jìn)行回歸分析研究，篩選化療藥物心臟毒性可能的危險(xiǎn)因素與預(yù)測(cè)因素，為臨床上化療藥物心臟毒性的早期診斷、早期發(fā)現(xiàn)提供依據(jù)。
　　一、本研究首先從臨床實(shí)踐入手，采用橫斷面研究的方法，評(píng)估真實(shí)世界中，EBC患者接受抗腫瘤治療后心臟毒性的發(fā)生率，篩選心臟毒性發(fā)生的高危因素。內(nèi)容與方法:收集415例在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科治療的早期乳腺癌(EBC)患者，根據(jù)化療后是否出現(xiàn)符

4、合診斷標(biāo)準(zhǔn)的心臟毒性事件，分為心臟毒性組與無(wú)心臟毒性組。同時(shí)，根據(jù)患者是否序貫接受曲妥珠單抗靶向抗腫瘤治療，分為靶向治療組與常規(guī)化療組。主要觀察指標(biāo)包括:年齡，體重指數(shù)，雌激素受體類(lèi)型;孕激素受體類(lèi)型;高血壓病病史;冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史;糖尿病病史;腫瘤的位置;腫瘤的臨床分期（AJCC癌癥分期）;化療的類(lèi)型;既往的放療病史。使用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包建立EBC患者化療后心臟毒性分析數(shù)據(jù)庫(kù)，其生存率分析計(jì)算采用Kaplan-

5、Meier計(jì)算法，同時(shí)采用Cox生存分析對(duì)心臟毒性事件的發(fā)生進(jìn)行比較分析。結(jié)果:1.所有入組的415例患者中，總72例患者(17.35％)相繼出現(xiàn)符合定義的心臟毒性事件。在接受曲妥珠單抗治療的EBC患者中，其心臟毒性的發(fā)生率為23.00％，顯著高于對(duì)照組的10.78％(p＜0.01);2.曲妥珠單抗的使用(HR:3.90;95％ CI:2.31-6.58)及蒽環(huán)類(lèi)藥物的應(yīng)用(HR:1.08;95％ CI:0.50-2.34)可顯著增加心

6、臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。當(dāng)二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其心臟毒性作用呈現(xiàn)明顯的協(xié)同作用(p＜0.01);3.生存率分析提示接受常規(guī)化療藥物聯(lián)合靶向治療的患者心臟毒性的發(fā)生率逐年累積，發(fā)生時(shí)間顯著早于單獨(dú)常規(guī)化療組的患者(p＜0.01);4.小劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物的暴露劑量（表阿霉素300mg/m2以?xún)?nèi)或吡柔比星200mg/m2以?xún)?nèi)）并不顯著增加其心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(HR:1.08;95％ CI:0.50-2.34);5.多因素分析發(fā)現(xiàn)大劑

7、量應(yīng)用蒽環(huán)類(lèi)藥物(HR:2.59;95％ CI:1.27-5.29)，曲妥珠單抗的使用(HR:3.9;95％CI:2.31-6.58)，既往冠心病病史(HR:2.54;95％CI:1.16-5.56)，聯(lián)合放療(HR:1.74;95％CI:1.07-2.83)等因素可能增加EBC患者心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)論:1.在早期乳腺癌(EBC)患者中，化療藥物心臟毒性在臨床上被低估了，其實(shí)際發(fā)生率顯著高于臨床試驗(yàn)的結(jié)果。2.在常規(guī)化療方案的基礎(chǔ)上加用曲

8、妥珠單抗等靶向藥物可能增加心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。蒽環(huán)類(lèi)化療藥物與曲妥珠單抗兩者的聯(lián)合對(duì)心臟的毒性損傷有協(xié)調(diào)作用，其大大增加腫瘤患者其后心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。3.既往有冠心病病史，聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)藥物，輔助放療的早期乳腺癌患者為心臟毒性發(fā)生的高?；颊?，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者心功能的變化。4.高BMI，高血壓病史，老年等因素不顯著增高EBC患者心臟毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，其對(duì)心臟毒性發(fā)生的影響有待進(jìn)一步的研究。
　　二、本研究在上述研究的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)EBC患者接

9、受抗腫瘤治療的過(guò)程中，其ECG異常的比例顯著升高。結(jié)合ECG在發(fā)現(xiàn)亞臨床心功能改變的特殊地位，本研究選擇ECG作為可能的化療藥物心臟毒性預(yù)測(cè)手段，進(jìn)行前瞻性巢式病例對(duì)照研究，評(píng)估ECG在早期乳腺癌(EBC)患者接受抗腫瘤治療后心臟毒性發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。內(nèi)容與方法:收集199例軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科收治的人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性的EBC患者，以出現(xiàn)心電圖異常為主要標(biāo)準(zhǔn)，如ST段改變、T波改變、QRS波變化和其它心律失常等。所有受

10、試者化療前后行ECG檢查。每化療4周期行超聲心動(dòng)圖檢查，評(píng)估患者心功能的變化情況。根據(jù)化療后是否出現(xiàn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的心臟毒性事件，分為心臟毒性組與無(wú)心臟毒性組，比較化療前后心臟毒性組與無(wú)心臟毒性心電圖的異常，計(jì)算其接受化療早期（開(kāi)始化療后4周期內(nèi)）心電圖異常改變對(duì)于預(yù)測(cè)化療后心臟毒性發(fā)生的敏感性與特異性，評(píng)估ECG對(duì)于化療藥物心臟毒性發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果:1.共199例HER2陽(yáng)性的EBC患者最終完成隨訪入組。其中124例患者在隨訪過(guò)程中

11、出現(xiàn)了異常心電圖改變。2.接受抗腫瘤治療過(guò)程中，最常見(jiàn)的心電圖異常改變?yōu)榉翘禺愋許T-T改變（單獨(dú)的T波或ST段異常改變），共108例患者相繼出現(xiàn)。其次分別為導(dǎo)聯(lián)電壓異常改變（29例），ST-T段改變（26例），竇性心律不齊（12例），傳導(dǎo)阻滯（6例）。3.心臟毒性組患者中出現(xiàn)非特異性ST-T改變的比例顯著高于無(wú)心臟毒性組的患者，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(71.43％ vs.49.68％ p＜0.01)，其他心電圖異常在兩組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

12、。4.在隨訪過(guò)程中，出現(xiàn)一次心電圖異常的患者其后心臟毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加1.7倍。化療過(guò)程中，出現(xiàn)心電圖異常次數(shù)越多，其后出現(xiàn)心臟毒性的可能性越大，二者呈顯著正相關(guān)?；熢缙诔霈F(xiàn)的心電圖異常改變可能是其后心臟毒性發(fā)生的早期預(yù)測(cè)因素?；熢缙?，出現(xiàn)4次以上心電圖異常的腫瘤患者，診斷其后心臟毒性發(fā)生的敏感性為50％，特異性83％。結(jié)論:1.本研究初步證實(shí)ECG對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)化療藥物心臟毒性有很好的前景，其預(yù)測(cè)價(jià)值有待更一步的研究。2.心電圖的異

13、常改變對(duì)于發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的亞臨床心臟毒性損傷有很好的敏感性?；熢缙?，腫瘤患者連續(xù)出現(xiàn)的心電圖異常改變應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的重視。
　　三、本研究測(cè)定早期乳腺癌(EBC)患者不同化療周期中血清Tβ4水平變化，探討其對(duì)于化療藥物心臟毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值。內(nèi)容與方法:收集129例軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科收治的EBC患者，采用前瞻性巢式病例對(duì)照研究。對(duì)所有入組患者均完善ECG，超聲心動(dòng)圖、cTnⅠ、BNP等心功能基線水平檢查，排除既

14、往心功能不全的患者。在接受化療藥物治療過(guò)程中，每化療周期檢測(cè)其血清Tβ4水平，每3個(gè)化療周期行超聲心動(dòng)圖檢查以評(píng)估心功能改變。根據(jù)化療后是否出現(xiàn)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的心臟毒性事件，分為心臟毒性組與無(wú)心臟毒性組，分析血清Tβ4水平與心臟毒性發(fā)生的關(guān)系，評(píng)估血清Tβ4對(duì)于化療藥物心臟毒性的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果:1.共129例EBC患者最終入組。心臟毒性組患者血清Tβ4水平顯著高于無(wú)心臟毒性組患者，兩組間在化療早期（開(kāi)始化療后第2周期）血清Tβ4水平比較差

15、異即有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05），提示血清Tβ4在化療藥物心臟毒性損傷早期即進(jìn)行代償。2.化療后，心臟毒性組血清Tβ4呈進(jìn)行性升高，與化療前基線值相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05）。3.血清Tβ4診斷EBC患者其后化療藥物心臟毒性的曲線下面積為0.84(95％CI:0.71-0.94)，綜合考慮受試者工作特征曲線，設(shè)血清Tβ4水平6000pg/ml為診斷化療藥物心臟毒性的臨界點(diǎn)，其敏感性和特異性分別為72.22％、85.60％。結(jié)論:1.

16、本研究隨訪監(jiān)測(cè)了乳腺癌患者化療過(guò)程中血清Tβ4水平的變化，發(fā)現(xiàn)化療早期（化療開(kāi)始第2周期）血清Tβ4水平升高與其后心臟毒性發(fā)生顯著正相關(guān)，初步證實(shí)其作為早期心臟毒性損傷標(biāo)志物的可行性。2本研究結(jié)果表明血清Tβ4水平的升高對(duì)于其后化療藥物心臟毒性的預(yù)測(cè)，敏感性可達(dá)72.22％，特異性可達(dá)85.60％。其實(shí)際臨床應(yīng)用價(jià)值更有待更大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。
　　本研究著重討論了在臨床實(shí)際中，化療藥物心臟毒性的發(fā)病情況，其實(shí)際發(fā)病率大大

17、高于預(yù)期。化療藥物心臟毒性在前期的臨床試驗(yàn)中被低估了。其后本研究對(duì)接受抗腫瘤治療后的EBC患者心功能情況的改變進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，篩選出既往冠心病病史，聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)藥物，曲妥珠單抗藥物，輔助放療等因素為化療藥物心臟毒性的高危因素。不僅如此，在橫斷面研究中，接受抗腫瘤治療后EBC患者出現(xiàn)其ECG異常的比例顯著升高。結(jié)合ECG對(duì)亞臨床心功能改變的特殊臨床價(jià)值，我們又進(jìn)行了前瞻性巢式病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)ECG對(duì)于發(fā)現(xiàn)早期化療藥物心臟毒性有很好的前景。連

18、續(xù)出現(xiàn)的ECG異常用于預(yù)測(cè)其后心臟毒性發(fā)生的特異性可達(dá)83％，其可能為化療藥物心臟毒性的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。既往研究表明Tβ4在心臟損傷修復(fù)中起非常的重要作用，但Tβ4在化療藥物心臟毒性中的臨床價(jià)值尚無(wú)報(bào)道。本研究創(chuàng)新性將Tβ4作為一種新型的血清標(biāo)志物，用于化療藥物心臟毒性的早期診斷與預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)血清Tβ4水平的升高對(duì)于心臟毒性的早期診斷有重要價(jià)值，其敏感性可達(dá)72.22％，特異性可達(dá)85.60％。本研究圍繞化療藥物心臟毒性的早期發(fā)現(xiàn)、早期