多維矢量描述子用于抗艾滋病藥物分子QSAR研究.pdf

1、據(jù)聯(lián)合國艾滋病署的報道，全球范圍內(nèi)約有6000萬人感染艾滋病，約2500萬人死于艾滋病。雖然目前已經(jīng)有27個抗艾滋病藥物被美國國家食品藥物管理局批準上市，但是這些藥物的昂貴價格令貧困國家的患者望而卻步。因此，尋找新的藥物靶點和開發(fā)新類型的藥物成為目前抗艾滋病藥物研究面臨的主要課題。定量構效關系(QSAR)為藥物設計和篩選提供了相對簡便的途徑，并受到了廣泛的重視。其中分子結構表征(MSC)是QSAR的一個關鍵環(huán)節(jié)，當前流行的MSC技術大致

2、可以分為基于二維結構的2D結構描述子和基于三維空間構型的3D結構描述子兩大類。由于2D描述子很難再現(xiàn)配基與受體的空間契合方式，因此3D結構描述子正成為QSAR研究的主流。三維定量構效關系(3D-QSAR)技術在藥物設計中的成功應用，可以有效指導藥物的設計與合成，縮短藥物的研發(fā)周期，降低成本和減少投資風險。
　　本論文利用一種計算機輔助分子設計技術方法—分子表面隨機采樣分析方法（RASMS），分析如下:藥物與生物分子（通常是蛋白質(zhì)）

3、之間作用主要發(fā)生在它們的直接接觸表面，并以三種非鍵因素（靜電、立體和疏水）相互作用。將20種天然氨基酸中常見原子分為8類作為受體探針原子，并對藥物分子提出虛擬受體可及表面的概念，然后用蒙特卡洛法在該表面進行大規(guī)模隨機采樣以獲取分子表面三類勢場分布信息，進而從一個全新的角度構建了一種計算機輔助分子設計技術，最終得到描述藥物分子結構的240個描述子。通過對抗艾滋病藥物分子描述子的篩選以及對定量構效關系數(shù)學模型的建立，從而得到抗艾滋病藥物的結

4、構與活性之間的定量關系，同時嚴格采用內(nèi)部與外部雙重校驗的方法進一步來驗證所建模型的精確性與穩(wěn)定性。
　　本文的研究內(nèi)容有如下幾個方面:
　　(1)采用分子表面隨機采樣分析方法(RASMS)方法對74個二氫烷氧芐基嘧啶酮(DABO)類抗艾滋病藥物分子進行結構參數(shù)化表征，同時結合逐步回歸(SMR)的方法對240個作用變量進行篩選，得出與活性值相關性高的變量，然后建立變量與活性的QSAR模型。采用多元線性回歸(MLR)進行建模，將

5、整個數(shù)據(jù)集分為內(nèi)部樣本（訓練集）和外部樣本（測試集）進一步來驗證所建模型的精確性與穩(wěn)定性。MLR建模的復相關系數(shù)（r2）、留一法交互校驗復相關系數(shù)(QCV2)以及外部樣本校驗復相關系數(shù)(rtest2)分別為0.852、0.755、0.793。
　　(2)采用RASMS對35個1-[（2-羥乙氧基）甲基]-6（苯硫基）胸腺嘧啶(HEPT)類抗艾滋病藥物分子進行結構參數(shù)化表征，在用SMR篩選出重要變量后，建立變量與活性值之間的QSAR

6、模型。所建MLR模型的復相關系數(shù)（r2）、留一法交互校驗復相關系數(shù)(QCV2)以及外部樣本校驗復相關系數(shù)(rtest2)分別為0.851、0.746、0.815。
　　(3)采用RASMS對61個苯乙基噻唑硫脲(PETT)類抗艾滋病藥物分子進行結構參數(shù)化表征，在用SMR篩選出重要變量后，建立變量與活性值之間的QSAR模型。模型的復相關系數(shù)（r2）、留一法交互校驗復相關系數(shù)(QCV2)以及外部樣本校驗復相關系數(shù)(rtest2)分別為

7、0.844、0.733、0.719。
　　(4)同樣采用RASMS對26個香豆素類抗艾滋病藥物分子進行結構參數(shù)化表征，采用多元線性回歸方法建立變量與其活性的QSAR模型。MLR建模的復相關系數(shù)（r2）、留一法交互校驗復相關系數(shù)(QCV2)以及外部樣本校驗復相關系數(shù)(rtest2)分別為0.934、0.894、0.772。
　　以上結果表明，RASMS方法較好地表征了DABO、HEPT、PETT以及香豆素類抗艾滋病藥物分子結構