生物素介導的基于鬼臼毒素的配體靶向藥物傳遞系統(tǒng)的設計、合成和生物評價及氮雜環(huán)化合物庫的構建.pdf

1、惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命健康的常見病和多發(fā)病。傳統(tǒng)的治療方法存在著選擇性差、毒副作用大及易產生耐藥等缺點。配體靶向藥物傳遞系統(tǒng)則是以腫瘤細胞表面某些過度表達的受體為靶點，利用受體與配體的特異性反應，使配體與受體結合，具有導向作用的配體將藥物靶向傳送到腫瘤位點，從而實現主動靶向給藥。近年來，配體靶向藥物傳遞系統(tǒng)已經成為開發(fā)抗癌和抗腫瘤藥物的有效手段。由于小分子有機化合物配體的相對較低的分子量、可以迅速擴散出血管，進而快速滲透到組織深處的

2、特點，以小分子有機化合物為配體的靶向藥物傳遞系統(tǒng)引起了藥學工作者更廣泛的關注。而鬼臼毒素是一種具有天然活性的木質素類化合物，近年來許多研究表明鬼臼毒素是一類非常重要的具有抗腫瘤作用的先導化合物，其衍生物的抗腫瘤活性也一直備受關注。
　　本論文對文獻中報道的及有臨床應用的配體靶向藥物傳遞系統(tǒng)進行了綜述，并對鬼臼毒素的抗腫瘤作用機制及其構效關系進行了討論，同時綜述了小分子-藥物共軛物的設計原則。在此基礎上，我們以生物素為配體，可自裂解

3、的二硫鍵為連接橋，4'-去甲基表鬼臼毒素為活性藥物設計合成了兩個小分子-藥物共軛物。所有的目標化合物均經過1H NMR、13C NMR、HPLC-HRMS和熔點表征。
　　在體外腫瘤細胞篩選中，所設計的化合物對生物素受體過表達的人早幼粒急性白血病細胞株HL-60(BR+)和人宮頸癌細胞株Hela(BR+)有較好的增殖抑制活性，但是略低于陽性藥物依托泊苷。所合成化合物的后續(xù)靶向性和作用機制研究仍在繼續(xù)。
　　化合物庫的高通量篩

4、選依然是新藥發(fā)現的主要途徑之一，含氮雜環(huán)在已上市的藥物中占有很大的比例，因此構建數量巨大的含氮雜環(huán)化合物庫對于發(fā)現先導化合物具有極其重要的意義。論文的第三部分利用新的化學方法構建了三類共計50個含氮雜環(huán)化合物。首先，我們以烯烴疊氮化合物和2-羥基-1，4-萘醌為原料，在乙酸錳催化條件下，開發(fā)了一種新型的、簡便的、經濟的方法來實現高產率地制備功能化的苯并[f]吲哚-4，9-二酮類化合物。其次，我們以烯烴疊氮化合物和4-羥基香豆素為原料，經