羥基喜樹堿納米晶的制備和體內(nèi)外研究.pdf

1、10-羥基喜樹堿(10-HCPT)是一種有發(fā)展前景的廣譜抗癌藥。其活性內(nèi)酯型水中溶解度差，因此臨床上目前使用的是以其羧酸鹽形式為主的注射劑，但羧酸鹽形式活性降低并且在體內(nèi)易被水解，半衰期僅為11 min，限制了其臨床應用。為了開發(fā)一種方便、安全和更有效的藥物傳遞系統(tǒng)，使用了優(yōu)化的堿溶梯度酸沉聯(lián)合高壓勻質(zhì)的技術制備10-HCPT納米晶。對制備得到的10-HCPT納米晶進行了體內(nèi)和體外系統(tǒng)性地研究。
　　1.以粒徑、載藥量及放置穩(wěn)定性

2、為主要指標，對羥基喜樹堿納米晶的制備方法、穩(wěn)定劑及工藝參數(shù)進行了單因素篩選并考察了工業(yè)化放大后工藝重現(xiàn)性及制得納米晶的理化性質(zhì)。結果篩選出制備方法為梯度堿溶酸沉聯(lián)合高壓勻質(zhì)法，無需有機溶劑及穩(wěn)定劑，僅需加入泊洛沙姆188為凍干保護劑。工藝初步放大至1000.0 mg羥基喜樹堿的制備后，所得羥基喜樹堿納米晶粒徑（141.0±0.4）nm，多分散指數(shù)值為0.14±0.02，電位為（-26.0±1.1）mV;重現(xiàn)性良好。
　　2.對羥基

3、喜樹堿納米晶進行了體外評價。納米晶為球形，其中的藥物以原晶型狀態(tài)存在，體外釋放曲線符合Higuchi方程。MTT分析顯示，10-HCPT納米晶較市售注射劑對4T1、MCF-7、HepG2、A549和Hela細胞均有更高的細胞增殖抑制活性;4T1細胞對10-HCPT納米晶的攝取效率顯著高于注射劑組，主要是由網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞作用產(chǎn)生。
　　3.體內(nèi)實驗表明，10-HCPT納米晶可顯著提高藥物的血漿半衰期(p＜0.01)及AUC0-2