截短側(cè)耳素衍生物的設(shè)計合成及生物活性研究.pdf

1、抗生素(antibiotics)是由微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）或高等動植物在生活過程中產(chǎn)生的具有抗病原體或其它生物活性的一類次級代謝產(chǎn)物，能干擾其他細胞的正常生長發(fā)育?？股貙毦⒚咕?、支原體、衣原體、螺旋體等致病微生物具有良好的抑制和殺滅作用，但對病毒無效，如流感病毒。同時其對人和動物具有一定的毒副作用，即便以治療劑量給藥。自1943年青霉素用于臨床至今抗生素的種類已達幾千種，應(yīng)用于臨床的也有幾百種之多，主要來源是從微生物培

2、養(yǎng)液提取或半合成。
　　截短側(cè)耳素是由Kavanagh于1951年報道發(fā)現(xiàn)的具有抗菌活性的化合物，從真菌擔(dān)子菌屬（Pleurotus passeckerianus）中分離得到的具有5-6-8三環(huán)二萜結(jié)構(gòu)的化合物，它可以抑制革蘭氏陽性菌和支原體的生長。通過對不同截短側(cè)耳素衍生物與耐輻射奇球菌核糖體大亞基形成的晶體結(jié)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn)，截短側(cè)耳素的母核與PTC的A位點結(jié)合，他們的C14側(cè)鏈則伸向了肽基轉(zhuǎn)移中心核糖體的P位點，該側(cè)鏈的存在可以

3、阻止氨?；D(zhuǎn)移核糖核酸與P位點結(jié)合而抑制肽基轉(zhuǎn)移酶的活性，使細菌蛋白質(zhì)的合成受阻，從而抑制細菌的生長。該類化合物只選擇性的抑制原核細胞蛋白質(zhì)的合成，對真核細胞沒有影響，也不與哺乳動物的核糖體相互作用，且不易與其他抗生素產(chǎn)生聯(lián)合耐藥性。
　　本文對截短側(cè)耳素的構(gòu)效關(guān)系、作用機制和研究現(xiàn)狀進行了仔細研究和歸納總結(jié)，在此基礎(chǔ)上設(shè)計合成了三大類，共44個新衍生物，第一類以哌嗪環(huán)為連接臂末端用烷胺基或芳胺基作為親水基團和氫鍵供體，共設(shè)計合成

4、了19個化合物;第二類同樣以哌嗪基團為連接臂，依據(jù)孿藥原理，以磺胺類藥物的主要藥效團對氨基苯磺?；鳛槟┒嘶钚曰鶊F，共設(shè)計合成了9個化合物。有文獻報道C14位硫醚鍵的存在可以很大程度上提高化合物的體外活性，因此本課題組又設(shè)計了一組含有硫醚鍵的化合物，即以對巰基苯胺為連接臂，末端依然連接對氨基苯磺?；擃惢衔锕灿?6個。上述44個化合物通過重結(jié)晶或柱層析的方法進行了分離提純，得到的純品通過紅外(IR)、核磁(1H NMR、13C NM

5、R)、質(zhì)譜(MS)進行了結(jié)構(gòu)確證。
　　本文對上述化合物進行了體外活性研究，測定了44個截短側(cè)耳素衍生物對6種菌的最低抑菌濃度(MIC)，其中有4個化合物與對照藥物延胡索酸泰妙菌素活性相當(dāng)，13個化合物較對照藥物活性好，5個化合物對耐藥的金黃色葡萄球菌有效。
　　本文通過計算機輔助藥物設(shè)計手段對上述衍生物中的5b、5d、10b、10d、15e、15f、17、20a、20e、22a和22b進行了分子對接研究，從分子水平闡述了這