異戊烯基黃酮類和黃酮Mannich堿衍生物的合成與生物活性研究.pdf

1、黃酮類是一類廣泛分布于植物界的酚類次級代謝產物，是天然產物的重要組成部分。這類化合物具有多種生物活性和有效的醫(yī)療應用，如抗癌和抗腫瘤活性、抗炎和抗病毒活性、抗菌和抗真菌活性、抗心血管疾病、酶抑制活性、抗自由基和抗氧化活性。
　　異戊烯黃酮是一類獨特的天然黃酮類化合物，其特征是在黃酮骨架上存在著異戊烯基側鏈。C-異戊烯化的黃酮可以增強其對p-糖蛋白的親和力和對細胞膜的通透性，可以顯著提高黃酮類化合物的生物活性。具有顯著抗癌活性的天然

2、異戊烯基黃酮類，可以作為日益增長的保健食品的先導化合物和人類疾病治療新的藥物來源。然而，黃酮類和異戊烯基類黃酮在自然界植物中的含量低且來源有限，這些因素嚴重影響其生物活性價值的開發(fā)和利用。因此，黃酮類和異戊烯基類黃酮的化學合成將解決其實用性難題。另一方面，黃酮類化合物在藥物研發(fā)中存在著溶解性差、生物利用度低等缺點,限制了它們的應用。Mannich反應是合成β-胺基酮和鄰胺基酚類等含氮有機化合物的有效方法,被廣泛應用于天然產物和有機藥物分

3、子的合成。含氮的Mannich堿結構單元是一類重要的藥理活性基團,它可以有效提高化合物的生物活性、生物利用度和水溶性。因此進行黃酮Mannich堿衍生物的合成與生物活性研究具有重要意義。本論文圍繞異戊烯基黃酮類和黃酮Mannich堿衍生物的合成與生物活性進行了系列研究。
　　1、淫羊藿素（1a）的全合成。本論文以2,4,6-三羥基苯乙酮和4-羥基苯甲酸為原料，通過Baker-Venkatarama反應、選擇性芐基或甲氧基甲基保護、

4、二甲基過氧丙酮（DMDO）氧化、O-異戊烯基化反應、微波促進的Claisen重排和脫保護基等8步反應，以23％的總產率合成了具有重要意義的生物活性物質8-異戊烯基類黃酮淫羊藿素。對該合成的關鍵反應步驟微波促進的Claisen重排進行了探討。
　　2、首次全合成了Sophoflavescenol(1b)、Flavenochromane C（2b）和Citrusinol(3b)等三種有良好藥理活性如細胞毒性、抗癌和治療性功能勃起障礙的

5、天然異戊烯基黃酮類或異戊烯基側鏈成環(huán)的黃酮類化合物。全合成是以2,4,6-三羥基苯乙酮和取代苯甲醛為初始原料，分別通過甲氧甲基保護、羥醛縮合、環(huán)合反應、DMDO氧化、O-異戊烯化、微波促進的Claisen重排、脫保護基、異戊烯基環(huán)合作用和DDQ脫氫等反應步驟。1b、2b和3b的總產率分別為23%，17%和16%。其中最為關鍵的步驟是從5-O-異戊烯基黃酮通過微波促進的Claisen重排得到8-異戊烯基黃酮類。
　　3、異戊烯基黃酮

6、類淫羊藿素（1a）在微波條件下和甲酸反應以89％的收率得到另一種天然產物β-去水淫羊藿黃素（2c）。以1a和2c為底物，分別與甲醛、各種仲胺在酸性醇溶液中進行Mannich反應，合成得到18個6位胺甲基化的Mannich堿衍生物3c-11c和12c-20c。對這些化合物采用標準 CCK-8法對宮頸癌Hela細胞系的細胞毒性潛力進行了測試，以抗癌藥物順鉑為陽性對照，結果表明絕大部分化合物對Hela細胞表現(xiàn)出中等強度的細胞毒性。
　　

7、4、山奈素（3,5,7-三羥基-4'-甲氧基黃酮,1d)是對許多人腫瘤細胞系有抗癌活性的黃酮類天然產物，我們以來源豐富且廉價的柚皮苷為原料首次通過半合成得到山奈素。以山奈素與各種仲胺和甲醛進行Mannich反應，得到9種山奈素 Mannich堿衍生物2d-10d。胺甲基化的位置，優(yōu)先發(fā)生在黃酮環(huán)上的C-6和C-8位置。所有合成化合物以標準CCK-8法測試其對宮頸癌Hela細胞系的細胞毒活性，結果表明，所有的目標化合物表現(xiàn)出對Hela細胞

8、的中度到良好的細胞毒性(IC50值為12.48-70.52μM），化合物1d，2d，5d-9d及10d的細胞毒性效果分別為優(yōu)于或等于陽性對照藥物順鉑。
　　5、通過使用微波加熱方法水解黃酮苷類化合物橙皮苷（1a），柚皮苷（1b）和蘆?。?c）中的糖基，分別得到相應的黃酮苷元橙皮素（2e），柚皮素（2f）和槲皮素（2g）。研究了微波加熱水解過程中的影響因素，如微波的功率，反應溫度和照射時間的反應產率的影響，優(yōu)化了反應條件。黃酮苷元的

9、產率為90-95%。研究結果表明微波可以大大加快黃酮苷的水解速率，縮短反應時間，并提高了黃酮苷元的產率。優(yōu)化的反應條件是：微波功率500-600 W，照射時間30-45分鐘，反應溫度為80-90攝氏度。微波協(xié)助的方法具有高效省時、低碳環(huán)保、產品純度和產率更高的優(yōu)點。
　　6、本論文共合成異戊烯基黃酮類以及黃酮Mannich堿衍生物55個，其中有26個是未見文獻報道的新化合物，所合成的化合物結構已經核磁共振氫譜(1H NMR),核磁