強(qiáng)化混合超臨界流體輔助霧化技術(shù)制備超細(xì)微粒的應(yīng)用基礎(chǔ)研究.pdf

1、超細(xì)微粒在藥物劑型中的設(shè)計(jì)和應(yīng)用是微粒及藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，它的開(kāi)發(fā)具有廣泛的應(yīng)用前景和潛在的巨大經(jīng)濟(jì)效益。將藥物或醫(yī)用聚合物制備成形貌及粒徑可控的超細(xì)微粒，并應(yīng)用至藥物劑型中，可顯著改善傳統(tǒng)制劑、緩釋制劑及靶向制劑的給藥效果。超臨界流體輔助霧化技術(shù)(SAA)是一種利用超臨界流體與溶液相互作用制備超細(xì)微粒的新型有效的綠色制備方法，具有無(wú)溶劑殘留、操作條件溫和、產(chǎn)品性能易于控制，可連續(xù)操作，并能夠處理水溶性、脂溶性及熱敏性物質(zhì)等優(yōu)點(diǎn)，

2、應(yīng)用前景極為廣闊。但該技術(shù)尚處在發(fā)展階段，應(yīng)用對(duì)象還較為單一，多集中在脂溶性和水溶性抗生素微粒的制備，機(jī)理研究仍為空白。
　　本文通過(guò)對(duì)相對(duì)成熟的超臨界抗溶劑造粒技術(shù)(SAS)進(jìn)行深入分析，得到了其發(fā)展和完善的問(wèn)題所在。以此為主線，借鑒SAS系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)檢測(cè)和機(jī)理分析手段，分析了SAS與SAA的區(qū)別與聯(lián)系，按照“技術(shù)改進(jìn)→工藝研究→機(jī)理研究”的基本思路展開(kāi)，對(duì)SAA的關(guān)鍵機(jī)理進(jìn)行了探究和闡釋?zhuān)鉀Q了工程穩(wěn)定性、有機(jī)體系最優(yōu)條件的選擇

3、及水體系應(yīng)用對(duì)象的拓展等關(guān)鍵性問(wèn)題，同時(shí)提出了膽固醇結(jié)晶成粒機(jī)理和蛋白質(zhì)成殼成粒機(jī)理，為小分子難溶藥物和高價(jià)值藥用蛋白的微粒化提供技術(shù)指導(dǎo)。
　　通過(guò)Peng-Robinson狀態(tài)方程兩種范德華混合規(guī)則vdW-1和vdW-2對(duì)較廣溫度范圍內(nèi)的CO2-丙酮，CO2-乙醇，CO2-甲醇，CO2-二氯甲烷等常用超臨界流體輔助霧化(SAA)體系汽液平衡進(jìn)行關(guān)聯(lián)計(jì)算，計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)值符合較好，并得到最優(yōu)的汽液二元相互作用參數(shù)。將該參數(shù)，用于計(jì)

4、算溶有SC-CO2的有機(jī)液相的體積膨脹率。在本課題組已建立的引入水力空化混合器的強(qiáng)化混合超臨界流體輔助霧化技術(shù)(SAA-HCM)的基礎(chǔ)上，以膽固醇為模型藥物，建立了膽固醇微粒形貌與液相體積膨脹率之間的聯(lián)系。將液相體積膨脹率作為一種簡(jiǎn)單且實(shí)用的熱力學(xué)判據(jù)，用于指導(dǎo)SAA-HCM過(guò)程，協(xié)助選擇最優(yōu)的溶劑和操作條件，闡釋SAA過(guò)程的基本規(guī)律，并推廣至已有的SAA有機(jī)溶劑造粒體系。運(yùn)用該判據(jù)，以丙酮、乙醇和甲醇為溶劑，成功制備得到了粒徑分布窄、

5、表面光滑、界面清楚的膽固醇微球。該判據(jù)對(duì)缺乏物性數(shù)據(jù)的中藥物質(zhì)微粒的制備特別有效。
　　以水為溶劑，探究了SAA-HCM技術(shù)制備水溶性殼聚糖及纖維素硫酸鈉微粒的可行性?？疾炝嘶旌掀鳒囟取毫?、CO2/液體溶液質(zhì)量流量比、溶液濃度、聚合物分子量、沉淀器溫度等操作條件對(duì)微粒形貌、粒徑分布及結(jié)構(gòu)的影響。通過(guò)合理設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)條件，成功制備了水溶性聚合物微粒，微粒球形度高、表面光滑、界面清晰、分散性良好、無(wú)起皺和凹陷現(xiàn)象、粒徑小且分布均勻，可控

6、制在1.0-5.0μm之間，符合氣溶膠肺部載藥系統(tǒng)的要求。對(duì)聚合物微球進(jìn)行一系列固態(tài)表征，經(jīng)過(guò)SAA-HCM處理后的聚合物微粒在主要結(jié)構(gòu)上沒(méi)有發(fā)生明顯的變化，但結(jié)晶度及熱穩(wěn)定性略有下降。與SAA過(guò)程相比，SAA-HCM制備得到的微球形貌更均一，粒徑分布更均勻。
　　以水為溶劑，研究了SAA-HCM技術(shù)制備水溶性牛血清白蛋白(BSA)微粒的可行性?？疾炝嘶旌掀鳒囟取毫?、溶液濃度、沉淀器溫度等操作條件對(duì)微粒形貌、粒徑分布及結(jié)構(gòu)的影響

7、。通過(guò)合理設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)條件，成功制備了水溶性蛋白質(zhì)微粒，微粒的球形度高，表面光滑、界面清晰、分散性良好、粒徑小且分布均勻，可控制在1.0-5.0μm之間，符合氣溶膠肺部給藥的要求。提出了BSA微球干燥固化的成殼物理模型。該模型能夠很好闡釋BSA微粒形貌多變的原因，并得到實(shí)驗(yàn)證實(shí)，可推廣到具有表面活性的水溶性大分子微球的制備過(guò)程中。對(duì)蛋白質(zhì)微球進(jìn)行表征，經(jīng)過(guò)SAA-HCM處理后的BSA微粒在主要結(jié)構(gòu)上沒(méi)有發(fā)生明顯的變化，二級(jí)結(jié)構(gòu)變化較小，存在