嗎氯貝胺衍生物的合成及其抗抑郁活性.pdf

1、嗎氯貝胺作為一種單胺酶抑制劑，具有選擇性強(qiáng)，可逆性程度高的特點(diǎn)，它的主要作用是選擇性的抑制單胺氧化酶 A的重復(fù)吸收，能夠?qū)?-羥色胺和去甲腎上腺素的量調(diào)節(jié)在正常水平。臨床應(yīng)用證明，嗎氯貝胺對(duì)抑郁癥具有療效確切，副作用小，老幼皆宜，停藥后單胺氧化酶活性恢復(fù)快等特點(diǎn)。
　　本課題以嗎氯貝胺為先導(dǎo)化合物，通過嗎啉環(huán)的結(jié)構(gòu)改造，對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)的修飾，從而合成系列新的化合物，本研究合成了4種嗎氯貝胺的衍生物。課題組通過對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)一步

2、的藥理活性篩選，發(fā)現(xiàn)化合物N-[2-(3,5-二甲基-2-(3-氟基苯基)嗎啉基)乙基]對(duì)氯苯甲酰胺（3a）具有較好的抗抑郁活性，值得進(jìn)一步深入研究。
　　本課題主要研究工作如下：
　?。?）以現(xiàn)有藥物嗎氯貝胺為先導(dǎo)化合物，通過對(duì)嗎啉環(huán)結(jié)構(gòu)的改造，與4-氯-N-(2-溴乙基)苯甲酰胺反應(yīng)，合成出了4種不同的嗎氯貝胺類衍生物，通過了IR、1H NMR和MS對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。
　?。?）通過對(duì)反應(yīng)物的配比，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)

3、間等對(duì)生成物收率影響的研究，優(yōu)化了反應(yīng)條件。
　　（3）以小鼠強(qiáng)迫游泳法和小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)為抗抑郁活性藥物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，?duì)合成的4個(gè)目標(biāo)化合物進(jìn)行藥理活性篩選，發(fā)現(xiàn)化合物3a具有很好的抗抑郁活性。進(jìn)一步的作用機(jī)制研究后發(fā)現(xiàn)3a對(duì)單胺氧化酶 A的抑制率為：在海馬體中為23.03％，在下丘腦中為16.54%，在前額葉中為17.03%。在對(duì)單胺氧化酶 B中的抑制率為：在海馬體中為3.20%，在下丘腦中為0.79%，在前額葉中為2.44%，實(shí)驗(yàn)表