創(chuàng)新抗腫瘤藥德氮吡格中間體AMTIQ的合成工藝研究.pdf

1、含有四氫異喹啉構(gòu)型的衍生物具有多種藥理活性,例如抗真菌、抗腫瘤、抑制iNOS活性和神經(jīng)阻滯等藥理作用,另外含有1-氨甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(1-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,AMTIQ)結(jié)構(gòu)的衍生物既是抗血吸蟲藥物吡喹酮的重要中間體,也是制備創(chuàng)新抗腫瘤藥物德氮吡格(TNBG)的重要中間體,為此,深入研究中間體AMTIQ及其衍生物的合成工藝,對于開發(fā)創(chuàng)新抗腫瘤藥物德氮吡格衍

2、生物將具有十分重要的理論意義和實用價值。
　　 目前,合成AMTIQ中間體的常見方法是以Reissert化合物為原料,經(jīng)過催化氫化、水解而得,其總收率約為15％。以該方法制備AMTIQ中間體時,存在著Reissert化合物原料不易得、需高溫高壓催化氫化以及長時間加熱等問題,在十分注重環(huán)保的今天,迫切需要研究開發(fā)一條環(huán)保、有工業(yè)化生產(chǎn)前景的制備AMTIQ中間體的合成工藝路線。因此,本課題組擬以苯乙胺為原料,經(jīng)?；⒌榛?、環(huán)合、

3、肼解以及氫化制得AMTIQ中間體,總收率可達26%,該合成路線革除了高溫高壓、較環(huán)保、具有一定的工業(yè)化生產(chǎn)前景,但其總收率仍有提高的可能性。為此,本文期望在此基礎(chǔ)之上,擬開發(fā)出能夠使原料廉價易得、便于操作、產(chǎn)物收率較高及品質(zhì)較好、同時兼顧環(huán)保的一條具有良好工業(yè)化生產(chǎn)前景的制備AMTIQ中間體的合成工藝路線。
　　 本文擬對AMTIQ中間體及其衍生物的合成工藝進行研究,其主要的革新性改進和結(jié)論如下:
　　 1.在酰化反應中

4、,原操作是采用直接滴加酰氯與胺反應,有大量氯化氫氣體生成且反應十分劇烈,本文改變了酰氯滴加的方式,即用溶劑稀釋酰氯后再進行滴加,使該反應溫和、可控,并通過正交實驗,優(yōu)化了反應合成條件,使?；磻章示S持在90%左右。
　　 2.在環(huán)合反應制備DIQA中間體及其衍生物MIQA、DMQA及MDQA時,本文采取二步添加P2O5法,改變了原反應中常見的結(jié)塊現(xiàn)象,并且將P2O5的用量降低了三分之一,通過經(jīng)正交實驗,優(yōu)化了反應合成條件,其收

5、率達到90.0%。
　　 3.本文采用“一鍋”法,將原氫化反應(46%)和肼解反應(90%)“一鍋煮”,使總收率由原來的41.4%提高到78.7%,將原兩步反應總收率提高了近1倍。
　　 在“一鍋”法的肼解反應中,本文采用原料與水合肼的摩爾比為1:1.2,減少了20%的水合肼用量,并且革除了氮氣保護,有利于環(huán)保。在氫化反應中,將還原劑KBH4固體加入法改為KBH4甲醇溶液滴加方式,不僅使氫化反應溫和且可控,又經(jīng)正交實驗,

6、優(yōu)化了反應合成條件,減少了KBH4的用量近10%。
　　 4.按本文改進的合成工藝,以苯乙胺為原料,經(jīng)?；?、氮烷基化、環(huán)合、肼解以及氫化制得AMTIQ中間體,總收率可達62.4%,為原來總收率(26%)的2.4倍。AMTIQ的三個衍生物MTIQ、DMIQ和MDIQ的總收率也分別達到了62.0%,69.2%和62.0%。
　　 5.本文合成了4個目標產(chǎn)物AMTIQ、MTIQ、DMIQ和MDIQ,其中MTIQ、DMIQ和MD