酮醇酸還原異構酶先導抑制劑的結構改造及生物活性.pdf

1、酮醇酸還原異構酶（KARI）是植物和微生物體內支鏈氨基酸--纈氨酸、亮氨酸及異亮氨酸生物合成的關鍵酶之一，同乙酰乳酸合成酶（ALS）一樣可以作為設計除草劑的靶標酶，通過抑制酶的活性可以中斷支鏈氨基酸的合成而使植物死亡，達到除草目的。
　　 本課題組曾經利用計算機輔助藥物分子設計方法--基于結構的藥物設計（SBDD），從生物大分子KARI復合物的晶體結構出發(fā)，利用分子對接DOCK4.0程序進行MDL/ACD3D三維數據庫搜尋，獲得

2、了多個打分較高且結構新穎化合物，進而對其中一個雙脒類KARI酶抑制劑進行結構優(yōu)化，設計合成了一系列具有較好除草活性且有一定水稻KARI酶抑制活性的芐氧/烷氧基取代的苯甲脒類化合物。本文進一步在這些研究基礎上，利用生物電子等排、類似合成及活性片段拼接等分子設計原理，設計合成了一系列結構新穎的N-芐氧/烷氧苯基-嘧啶/噻唑啉胺類化合物。
　　 此外，根據KARI酶催化的反應中間體及其抑制劑IpOHA的結構，利用類似合成和活性片段拼接

3、原理，設計合成了兩個系列潛在KARI酶抑制劑。
　　 最后，我們比較了幾類已知的KARI酶抑制劑：Hoe704，IpOHA，CPD以及1，2，3-噻二唑類化合物的結構，并計算了它們的理論疏水常數（ClogP，logP）。從已知的1，2，3-噻二唑類化合物的結構出發(fā)，按照生物電子等排及活性拼接原理設計合成了一系列疏水性更好的新型吡唑類衍生物。
　　 本論文設計合成了四個系列共60個新型化合物，其結構經過1HNMR、IR、M