氨噻肟酸結晶過程研究.pdf

1、受頭孢菌素巨大市場的刺激和推動,國內藥物中間體產量得到迅速發(fā)展,我國己逐漸成為世界上最主要的頭孢菌素醫(yī)藥中間體供應國。目前國內產量比較大的抗生素側鏈中間體主要有氨噻肟酸、三嗪環(huán)、D-對羥基苯甘氨酸及其鄧鉀鹽等。氨噻肟酸作為多個第三、四代頭孢菌素的7位氨基側鏈中間體,普遍采用以乙酰乙酸乙酯為原料經過肟化、醚化、溴化、蒸餾、環(huán)合、水解、結晶生成含水氨噻肟酸,再經過脫水、過濾、干燥得到無水氨噻肟酸,才可用于合成AE-活性酯或直接用于頭孢類藥物

2、的合成。
　　 GMP規(guī)范認為藥物合成過程中中間體的質量對最終產品的質量具有重要的影響,因此對中間體的質量也不斷提出更高的要求。近年來,國內氨噻肟酸的生產能力增加十分迅速,但在生產工藝和產品質量等方面仍然存在一些問題。因此,從實驗及理論的角度對氨噻肟酸生產過程中的關鍵工藝步驟進行研究,對于進一步提高氨噻肟酸的產品質量和降低生產成本具有十分重要意義。
　　 雖然國內外的研究人員已經對于氨噻肟酸的合成工藝進行了比較充分的研究

3、,但是對其反應結晶過程和脫水重結晶過程還沒有見到相關的文獻報道。而結晶工藝水平直接影響了最終產品的質量和收率,在整個氨噻肟酸的生產過程中具有非常重要的地位。為使氨噻肟酸在生產過程中質量和收率保持穩(wěn)定并減低成本,本文針對氨噻肟酸的反應結晶和脫水重結晶過程進行了系統(tǒng)的實驗和理論研究,獲得了較好的結果。
　　 首先,對氨噻肟酸的水解反應結晶工藝進行了優(yōu)化研究,確定了最佳的工藝條件。通過對氨噻肟酸的脫水重結晶過程分析,提出了一種共沸脫水

4、新工藝并進行了實驗研究。新脫水工藝得到的氨噻肟酸為立方晶體,平均粒徑比原工藝的大,分布也更好。新脫水工藝獲得的氨噻肟酸可直接用于下一步的合成,省去原工藝的過濾和烘干工序。這不但減少了過濾和烘干過程造成的氨噻肟酸的損失,提高了產品收率,而且節(jié)省設備投資,簡化生產過程。
　　 氨噻肟酸通常以含水晶型(晶型-Ⅰ)和無水晶型的方式存在。實驗發(fā)現,新脫水工藝獲得的氨噻肟酸晶型(晶型-Ⅲ)與原工藝獲得的氨噻肟酸晶型(晶型-Ⅱ)明顯不同。通過

5、使用SEM、TG、DSC、紅外光譜、拉曼光譜、X-射線衍射等分析測試方法對氨噻肟酸的晶體結構情況進行表征,確定了三個不同晶型的晶體結構和晶胞參數。晶型Ⅰ(含水晶體)屬于單斜晶系,空間群為C2,晶胞參數為a=11.14,b=15.63,c=11.80,α=γ=90.00°,β=96.59°。晶型Ⅱ(原工藝獲得的無水晶體)屬于正交晶系,空間群為Pbcn,晶胞參數為a=10.86,b=22.29,c=6.54,α=γ=β=90.000°晶型Ⅲ

6、(新工藝獲得的無水晶體)屬于正交晶系,空間群為Pbcn,晶胞參數為a=6.65,b=9.89,c=19.03,α=γ=β=90.00°。結果表明氨噻肟酸晶體Ⅲ是一種新晶型,在以往的文獻中未見報道。
　　 結晶過程中溶液體系對于產品的晶體晶型和收率具有很大的影響,固液相平衡數據是結晶過程設計與工藝優(yōu)化的重要依據。為了探索對氨噻肟酸結晶溶液體系進行改進的可能性,本文采用激光法對氨噻肟酸在不同的純溶劑和混合溶劑(水與甲醇、乙醇、乙二醇

7、)中的結晶固液平衡數據進行了測定。為將氨噻肟酸的溶解度和溫度及混合溶劑的初始濃度同時進行關聯,本文基于改進的Apelblat方程和Jouyban-Acree模型提出一個新的混合溶劑中溶解度模型。新的混合溶劑模型只是溫度和混合溶液的組成的函數,可以不用純溶劑里的溶解度,直接對藥物在不同溫度下任意組成的混合溶液中的溶解度進行關聯和預測。研究表明,新的混合溶劑模型不僅適用于氨噻肟酸,也可以用于三嗪環(huán)、D-對羥基苯甘氨酸及其鄧鉀鹽等藥物中間體溶

8、解度數據的關聯。
　　 結晶動力學是結晶操作和結晶器設計的基礎,本文在間歇的MSMPR結晶器中對氨噻肟酸的反應結晶動力學進行了研究。依據體積無關模型,采用矩量變換法對結晶過程的粒數衡算方程進行了求解,得到了氨噻肟酸成核速率方程和生長速率方程。結果表明,隨著過飽和度的增加,晶體生長速率大于成核速率。在一定的范圍內,較大的過飽和度和攪拌強度有利于氨噻肟酸晶體的生長。
　　 在氨噻肟酸結晶熱力學及結晶動力學實驗研究的基礎上,建

9、立了氨噻肟酸反應結晶過程的數學模型。以結晶熱力學和結晶動力學實驗數據為依據對該模型進行了求解。結果表明隨著反應結晶溫度的升高,氨噻肟酸的初始收率迅速增加,在達到一定時間后,收率趨于穩(wěn)定,因此繼續(xù)增加停留時間對于收率沒有明顯的影響。另外,隨著反應結晶溫度的升高,氨噻肟酸的晶體粒徑增大,但收率降低。在一定的溫度和攪拌轉速下,鹽酸的滴加速率對于氨噻肟酸晶體的粒度和粒度分布幾乎沒有影響。該模型與實驗結果基本一致,可以用于優(yōu)化氨噻肟酸反應結晶過程