成纖維細胞在甲狀腺疾病中的作用研究.pdf

1、背景：
　　成纖維細胞是人體最多的間質細胞，構成了各組織微環(huán)境的主體。生理情況下，成纖維細胞提供結構支持，在組織受損時填充受損組織，并通過分泌細胞因子及趨化、黏附因子調控炎癥反應，從而促進組織修復。但在自身免疫性疾病及腫瘤性疾病中，成纖維細胞可以持續(xù)活化，導致免疫細胞持續(xù)浸潤并發(fā)揮促癌作用。近年來研究還發(fā)現(xiàn)，成纖維細胞還可以影響藥物治療的療效。在甲狀腺疾病中，既往研究發(fā)現(xiàn)成纖維細胞既是甲狀腺相關眼?。℅O）的效應細胞，而甲癌中也存

2、在成纖維細胞增生，但研究相對較少。
　　目的：
　　探討成纖維細胞在兩種甲狀腺疾病中的作用及臨床應用價值。在Graves眼?。℅O）中，我們探究成纖維細胞在糖皮質激素(GC)療效反應中的作用以及相關調控分子的臨床預測價值。在甲狀腺良惡性結節(jié)中，我們研究結節(jié)不同部位的成纖維細胞對于腫瘤的促進作用，為臨床治療提供依據。
　　方法：
　　在Graves眼病實驗中，分離得到患者的眶后成纖維細胞（OF），在高度炎癥環(huán)境刺激

3、下評估其對地塞米松（Dex）的敏感性，繼而在臨床激素治療有效和無效的患者的血清中篩選出候選microRNA，體外實驗評估其調控OF對Dex作用的影響，并在臨床患者血清中驗證該microRNA作為治療前評估激素治療抵抗的預測價值。
　　在甲狀腺良惡性結節(jié)實驗中，在臨床標本中分析成纖維細胞染色與良惡性、臨床分期的相關性。分離得到良惡性結節(jié)及結節(jié)旁的成纖維細胞，探討其表面標志物在良惡性結節(jié)中的異同。體外實驗建立腫瘤細胞和成纖維細胞間接共

4、培養(yǎng)模型，體內實驗建立直接共培養(yǎng)模型，評估不同部位的成纖維細胞對于腫瘤形成及侵襲、轉移的促進作用。
　　結果：
　　在體外高度炎癥環(huán)境下，GO的主要致病細胞OF直接對GC產生抵抗（Dex抑制率從69％降至28%，p＜0.01），而miR-885-5p和miR-224-5p可以恢復其敏感性(Dex抑制率28%vs.60%, p=0.03)。GO患者治療前的基線血清miR-885-5p水平（p=0.03）和眼裂寬度（p=0.03

5、6）是GC治療不敏感的獨立危險因素?；€血清miR-885-5p、miR-224-5p、TRAb和眼裂寬度一起構成的模型可以有效預測對于GC治療不敏感的患者（NPV=100%）。
　　惡性甲狀腺結節(jié)的成纖維細胞多于良性結節(jié)（11450±1022 VS.3624±871.2，p＜0.0001），而在甲狀腺乳頭狀癌中活化成纖維細胞染色和臨床分期直接正相關（I、II期 vs. III、IV期，p=0.001）。在體外實驗中，腫瘤相關成纖

6、維細胞(CAF)、癌旁成纖維細胞(NAF)都具有促進腫瘤增殖的能力（2.5-4倍，p＜0.0001），而僅NAF顯著促進腫瘤的侵襲（1.5倍，p＜0.01）。體內實驗證實成纖維細胞促進成瘤（p=0.03）、侵襲和轉移（6/22只 vs2/8只）,且NAF比CAF、結節(jié)性甲狀腺腫來源成纖維細胞(GAF)作用更強。
　　結論：
　　miR-885-5p、miR-224-5p可以恢復GO對激素的敏感性，治療前循環(huán)miR-885-5