抗腫瘤藥物——高分子前體藥物的研究.pdf

1、高分子前體藥物是一種特殊的制劑形式，是近年來化學(xué)家和藥劑學(xué)家研究的熱門領(lǐng)域之一。從廣義的角度而言，高分子前體藥物既可以稱為納米藥物，也可以稱為納米藥物傳輸系統(tǒng)。因此高分子前體藥物主要包含脂質(zhì)體、聚合物納米顆粒、聚合物-藥物偶聯(lián)物、抗體-藥物偶聯(lián)物等。
　　 本文以阿霉素為模型藥物，制備了三類阿霉素高分子前體藥物:阿霉素-抗體偶聯(lián)物、泊洛沙姆-阿霉素偶聯(lián)物及載阿霉素的納米顆粒。論文主要內(nèi)容如下:
　　 (1)以腫瘤細(xì)胞表面

2、高表達(dá)的c-Met為靶點(diǎn)，利用anti-Met Fab制備了阿霉素-Met抗體偶聯(lián)物。體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，阿霉素-Met抗體偶聯(lián)物有效的減少了游離阿霉素的細(xì)胞毒性。體外釋放實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)也證明阿霉素-Met抗體偶聯(lián)物具有緩釋的效果，體內(nèi)半衰期為11.07 h，延長了阿霉素在體內(nèi)的滯留時間，增加其在腫瘤組織的蓄積。
　　 (2)利用水溶性好且安全無毒的泊洛沙姆F127作為載體，合成了兩個泊洛沙姆-阿霉素偶聯(lián)物前藥:泊

3、洛沙姆-阿霉素酰胺偶聯(lián)物和泊洛沙姆-阿霉素腙鍵偶聯(lián)物。
　　 泊洛沙姆-阿霉素腙鍵偶聯(lián)物在體外表現(xiàn)出一定的酸敏特性，中性環(huán)境下表現(xiàn)出潛在的緩釋性，但體內(nèi)藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)中，泊洛沙姆-阿霉素腙鍵偶聯(lián)物沒有表現(xiàn)出明顯的緩釋特性，其體內(nèi)半衰期約4.3 h。泊洛沙姆-阿霉素腙鍵偶聯(lián)物的體內(nèi)腫瘤抑制效果與游離阿霉素相比，無明顯優(yōu)勢。
　　 然而，泊洛沙姆-阿霉素酰胺偶聯(lián)物的體外釋放實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)都表明泊洛沙姆-阿霉素酰胺偶

4、聯(lián)物具有一定的緩釋特性，體內(nèi)半衰期為10.98 h，延長了阿霉素在體內(nèi)的滯留時間。體內(nèi)腫瘤抑制實(shí)驗(yàn)中，泊洛沙姆-阿霉素酰胺偶聯(lián)物表現(xiàn)出良好的安全性和腫瘤抑制效果。
　　 (3)泊洛沙姆F127的高臨界膠束濃度限制了其在納米藥物傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用。為了降低泊洛沙姆F127的臨界膠束濃度，使用硬脂酸(SA)和F127進(jìn)行偶聯(lián)制備一種新材料:硬脂酸-泊洛沙姆偶聯(lián)物。硬脂酸-泊洛沙姆偶聯(lián)物的臨界膠束濃度約為6.9×10-5 wt％，在較低