西洛他唑片處方篩選及質量研究.pdf

1、西洛他唑為抗血小板聚集藥，最早由日本大冢制藥有限公司研制合成，并于1988年在日本上市，1999年5月在美國獲得FDA批準，1996年進入我國。由于該藥療效顯著、毒副作用小以及一些新的臨床適應癥的不斷被確證，使得其用藥需求也一直呈增長態(tài)勢。盡管目前國內有以浙江大冢制藥有限公司為主的20多家企業(yè)在生產西洛他唑片，但該藥的價格相對還是較為昂貴;此外，西洛他唑片使用的質量控制技術和手段還相對落后，如含量測定還是用的紫外分光光度法。為此，本論文

2、擬對常用輔料進行篩選以制備價廉的西洛他唑片，同時對HPLC法測定西洛他唑含量和溶出度進行研究，提高該藥片劑質量控制手段。
　　本文根據西洛他唑的理化性質及國內相關輔料的供應狀況，并通過原輔料相容性試驗確定了本品西洛他唑片的填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑的種類及相應用量。本品所用的填充劑為淀粉，崩解劑為交聯(lián)聚維酮，潤滑劑為硬脂酸鎂和微粉硅膠，粘合劑為5％PVP50％乙醇溶液。與現有片劑所用輔料相比，其處方組成更加簡單，輔料成本更加低

3、廉，從而大大降低了本品生產成本，并且其質量也達到了上市產品要求。在含量測定中，使用專屬性更強的HPLC法，對主藥定量更準確，對雜質的甄別能力更強。
　　處方工藝研究部分主要以顆粒干燥前后的性狀、流動性以及片劑的外觀、硬度、脆碎度、崩解性、溶出度等為主要指標進行篩選，并確定出可行適合的西洛他唑片處方組成及制備工藝。其最優(yōu)處方為:每片含西洛他唑50mg，淀粉48mg，交聯(lián)聚維酮10mg，硬脂酸鎂3mg，微粉硅膠5mg，5％PVP50％

4、乙醇溶液適量。通過采用濕法制粒壓片法來制備西洛他唑片，其生產工藝簡單、成本低廉，溶出度高于95％，其他指標也均達到WS1-(X-001)-2001Z中西洛他唑片的質量要求。并且對本品和參比產品（培達，浙江大冢制藥公司）進行溶出曲線比較，結果表明本品和參比產品溶出特性具有相似性。
　　質量研究部分主要通過高效液相色譜法對西洛他唑片進行了含量、溶出度及有關物質測定進行了方法學研究，結果表明:①含量測定中，西洛他唑在60～140μg/m

5、L范圍內線性關系良好，定量限為8ng/mL，檢測限為1.6ng/mL，加樣回收率達到98.84％，說明該方法準確、靈敏、專屬性強、精密度高;②溶出度測定中，分別對溶出介質、溶出體積、溶出方法以及溶出轉速進行考察，確定本品以500mL0.3％SDS溶液作為溶出介質，依槳法操作，轉速75轉/min，30min時，溶出度達到96.6％;③有關物質測定中，西洛他唑在1.5～3.5μg/mL范圍內，有良好的線性關系，檢測限為1.6ng/mL，定量

6、限為8ng/mL，說明該方法靈敏好、準確度高、專屬性強。以上結果均表明該方法適用于西洛他唑片質量控制。
　　溶出曲線比較部分主要是為了確切考察本品和上市產品溶出特性的相似性。通過本品與上市產品（培達）在5種不同介質（0.3％SDS溶液、水、pH1.0鹽酸溶液，pH4.0磷酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液）中進行溶出曲線比較，并采用f2因子法判定兩者溶出特性的相似性。試驗結果表明，兩者溶出曲線基本達到一致，說明本品內在質量要求已達

7、到上市產品質量標準。
　　穩(wěn)定性研究部分主要對西洛他唑片進行了影響因素試驗、加速試驗以及長期試驗考察。影響因素試驗結果表明，在強光、高溫(40℃、60℃)條件下，本品的外觀、性狀、重量差異、含量、溶出度以及有關物質等均未出現明顯變化，說明本品質量穩(wěn)定。本品在高濕條件下，一些樣品出現了細微膨脹現象，說明該片劑要防潮包裝或需干燥貯存。另外，本品采用模擬市售包裝后經加速試驗和長期試驗考察后，本品無裂片或破碎現象，質量也相對穩(wěn)定，其含量、