天然產物Epothilone D及其類似物的全合成探究.pdf

1、埃博霉素是一類16元環(huán)的大環(huán)內酯化合物,1993年科學家H(o)fle從纖維堆囊菌的培養(yǎng)液中分離得到。后來在微管蛋白聚合試驗中發(fā)現,埃博霉素的活性比紫杉醇強10到1000多倍,而且對紫杉醇及其它抗癌藥物有耐藥性的癌細胞也具有非常高的活性。這些令人振奮的結果立即引起了制藥公司和學術界的極大興趣和研究熱情。
　　 本文首先介紹了埃博霉素的起源,然后對埃博霉素的抗癌機制、目前存在的埃博霉素類化合物的生物活性、與紫杉醇類藥物相比的優(yōu)點、

2、研究現狀、市場前景、生物合成及化學合成作了綜述。
　　 到目前為止,已經報道的埃博霉素類天然產物有42種,埃博霉素類似物的設計與全合成更是數以百計,但埃博霉素仍有潛在的修飾位點。2004年,James等用電子晶體學法揭示了埃博霉素衍生物和微管蛋白的結合模型。這一模型為進一步有針對性的埃博霉素衍生物分子設計與修飾提供了結構基礎。本文在此基礎上設計了兩個系列的埃博霉素類化合物:C9位甲基修飾和C15位側鏈修飾的化合物。同時利用組合化

3、學的概念,本著合成步驟短、最長線性片段少和總產率高的目的,設計了三條全合成路線分別如下:
　　 第一條全合成路線利用了常規(guī)的合成策略,但是在C7-C12片段合成中設計了格式試劑1,4-Michael加成和α-甲基化一鍋煮的方法,較高產率和選擇性的得到了目標化合物。同時,在這條路線中得到了兩個新化合物。
　　 第二條路線是在第一條路線的基礎上利用組合化學的原理提出的。這條路線不但縮短了合成步驟,而且更有利于快速得到一系列C

4、9位修飾的化合物庫。這條路線同樣能夠得到三個新化合物。
　　 第三條路線主要是修飾C15位側鏈。因為在保持N原子正確位置的情況下,雜環(huán)側鏈的修飾對活性影響很小,是調節(jié)藥理特性的理想位點。所以利用這條路線可以得到一系列含N雜環(huán)側鏈的埃博霉素類化合物。
　　 前兩條路線為盡快發(fā)現活性高的化合物提供了基礎,同時第三條路線不但為發(fā)現毒副作用小或者水溶性好的化合物提供了可能,而且可以通過C21位甲基修飾將化合物做成前藥或與載體結合