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文檔簡(jiǎn)介
1、研究背景和目的:
隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和水平的提高,社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的日漸增強(qiáng),以冠心病為代表的心腦血管疾病嚴(yán)重的威脅著人民的健康和生活質(zhì)量。隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,近30年來(lái),雖然心血管疾病的死亡率有所下降,但仍然是多數(shù)國(guó)家45歲以上人群的第一死因。因此,能否解決冠心病這一難題,是擺在醫(yī)護(hù)人員面前最大的挑戰(zhàn)。
心肌梗死是冠心病中危害最重的類(lèi)型,發(fā)病早期致死率極高,而心梗后發(fā)生的心室重構(gòu),是心力衰竭的重要決定因素。心肌梗死后心室重
2、構(gòu)是指心肌梗死后所產(chǎn)生的心室形態(tài)、大小和功能狀態(tài)的改變,是臨床上常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性病理生理過(guò)程。心室重構(gòu)使心室擴(kuò)張、心肌肥厚、心功能惡化,是心力衰竭的特征。由于社會(huì)老齡化等原因,心力衰竭的發(fā)病率、病死率居高不下,嚴(yán)重危害人民的健康,因而,關(guān)于心力衰竭的防治極其對(duì)其發(fā)病機(jī)制的探討,成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。當(dāng)今醫(yī)學(xué)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為:引起心室重構(gòu)的主要因素有:1、神經(jīng)內(nèi)分泌-細(xì)胞因子系統(tǒng)的激活;2、心肌梗死后局部和全身炎癥反應(yīng);3、心肌間質(zhì)重塑,即心肌
3、間質(zhì)纖維膠原合成和降解之間的動(dòng)態(tài)平衡的破壞。炎癥反應(yīng)在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用越來(lái)越受到人們重視。在心肌嚴(yán)重缺血性損傷(如心肌梗死)中,伴隨的炎癥反應(yīng)更是參與了心肌損傷、愈合、纖維化以及心功能損害的全過(guò)程。研究表明,核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor kappa B、NF-κB)是目前研究的熱點(diǎn)。本項(xiàng)目將利用中介素(intermedin IMD)阻斷IκK/IκB/NF-κB信號(hào)通路,抑制心室重構(gòu)這一方面進(jìn)行研究,為急性心肌梗
4、死治療上帶來(lái)新的科學(xué)依據(jù)。
方法:
1、結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈前降支復(fù)制大鼠心肌梗死模型。
2、正常組、假手術(shù)組、心梗組及中介素干預(yù)組。
3、Western blot檢測(cè)IκB、NF-κB蛋白表達(dá),熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)白介素-1、腫瘤壞死因子-α的mRNA表達(dá)。
4、利用心臟彩超評(píng)估術(shù)后28天后大鼠心臟結(jié)構(gòu)變化。
結(jié)果:
1、心梗組、干預(yù)組較假手術(shù)組、正常組NF-κB表達(dá)增
5、加,IκB表達(dá)減少;干預(yù)組較心梗組NF-κB減少,IκB表達(dá)增加。
2、心肌梗死組、中介素干預(yù)組較假手術(shù)組、正常組TNF-α、IL-1βmRNA均有較為明顯的表達(dá);干預(yù)組較心梗組TNF-α、IL-1βmRNA減少。
3、心肌梗死組、干預(yù)組較假手術(shù)組、正常組心室重構(gòu)明顯,且心梗組較干預(yù)組大鼠心室重構(gòu)明顯。
結(jié)論:
中介素可以抑制抑制IKK激活來(lái)阻止IκB磷酸化從而間接抑制NF-κB信號(hào)通路激活,從而
6、抑制NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)的炎癥因子的激活,減輕心肌梗死后心肌損傷,IMD是一種新的降鈣素基因相關(guān)肽超家族成員;在心血管系統(tǒng)中,IMD具有與降鈣素基因相關(guān)肽和腎上腺髓質(zhì)素相似甚至更強(qiáng)的舒張血管、降低血壓等生物學(xué)效應(yīng)。目前最新研究發(fā)現(xiàn),中介素(intermedin IMD)是NF-KB抑制蛋白(NF-кB inhibitor,IкB)磷酸化抑制劑,它可以通過(guò)抑制IKK激活來(lái)阻止IKB磷酸化從而間接抑制NF-KB信號(hào)通路激活。
研
7、究表明,心室重構(gòu)的本質(zhì),是一種強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)過(guò)程。NF-KB是核因子中最重要的一組蛋白質(zhì),NF-κB能在轉(zhuǎn)錄水平上激活各種炎癥細(xì)胞因子,而某些細(xì)胞因子(如TNF-α)又可再進(jìn)一步激活NF-κB,如此循環(huán),產(chǎn)生級(jí)聯(lián)放大作用。在心室重構(gòu)的過(guò)程中,各種炎癥因子起到了非常重要的作用,它們利用NF-κB通路作為其激活、產(chǎn)生、和持續(xù)釋放機(jī)制之一。其中已被確知的主要細(xì)胞因子為T(mén)NF-α。TNF-α可激活NF-κB,導(dǎo)致依賴(lài)NF-κB激活的基因轉(zhuǎn)錄并與
8、核DNA結(jié)合增加以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡,從而引起心室重構(gòu),導(dǎo)致心功能惡化。NF-κB(多指p65、p50形成的異源二聚體)通常與其抑制蛋白(NF-кB inhibitor,IкB)形成三聚體以失活狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中。
本課題研究證實(shí),IMD作為IKB磷酸化抑制劑,它可以通過(guò)抑制IκK激活來(lái)阻止IκB磷酸化從而間接抑制NF-κB信號(hào)通路激活,從而抑制以NF-κB活化為介導(dǎo)的炎癥因子TNF-α、IL-1β的表達(dá),最終抑制心室重構(gòu),希望
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