質(zhì)子泵抑制劑用于肝硬化患者的療效評(píng)估.pdf

1、背景和目的:
　　 肝硬化(cirrhosis)是我國(guó)常見疾病和主要死亡病因之一，是一種以慢性肝細(xì)胞損傷為原因，肝組織彌漫性纖維化，假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為特征，臨床上有多系統(tǒng)受累，肝功能損害和門靜脈高壓癥為主要表現(xiàn)，晚期出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、肝細(xì)胞癌等嚴(yán)重并發(fā)癥的慢性肝病。目前肝纖維化的治療有抗纖維化的治療和并發(fā)癥的治療。前者主要有針對(duì)病因的治療及針對(duì)肝纖維化本身的治療，病因治療仍是目前最有效的抗纖維化治療。后者主要是針對(duì)

2、一般癥狀及晚期并發(fā)癥的對(duì)癥治療，延長(zhǎng)生存期和改善生活質(zhì)量。而阻斷、逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)展等針對(duì)疾病本身的治療基于對(duì)肝纖維化機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入。肝纖維化的發(fā)生機(jī)制是近年來的研究熱點(diǎn)之一，目前國(guó)內(nèi)外主流觀點(diǎn)認(rèn)為肝臟星狀細(xì)胞(HSC)是產(chǎn)生肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的主要細(xì)胞，HSC的激活是肝纖維化發(fā)生機(jī)制的中心環(huán)節(jié)，HSC的激活有多種細(xì)胞及因子參與，可將其大致分為起始和擴(kuò)展兩個(gè)階段。起始階段:當(dāng)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞受損傷時(shí)，肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞及血小板均可

3、通過旁分泌作用激活星狀細(xì)胞。這些細(xì)胞釋放的多種細(xì)胞因子通過相應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路活化一系列的核轉(zhuǎn)錄因子。間質(zhì)的損傷則破壞了血竇下的功能性基底膜（Ⅳ型膠原纖維、層黏連蛋白及硫酸乙酰肝素），同時(shí)大量纖維性膠原（Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型）沉積在Disse腔隙形成致密的基底膜，導(dǎo)致肝竇毛細(xì)血管化(sinusiod capillarozation)，這不僅可促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的激活，也進(jìn)一步加重了肝細(xì)胞與血液的物質(zhì)交換障礙。擴(kuò)展階段:經(jīng)過激活的起始階段，在正常

4、狀態(tài)下“靜止”的HSC獲得了一系列新的表型:增殖性、收縮性、趨化性、纖維增生、纖維降解、視黃酸類丟失、釋放細(xì)胞因子等，被激活的HSC即被稱為肌成纖維樣細(xì)胞(myofihroblast-like cells)，它們不僅繼續(xù)受旁分泌途徑的調(diào)控，且能通過自分泌效應(yīng)維持和擴(kuò)展其激活狀態(tài)。結(jié)果是HSC大量增殖、活化，并產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)，而對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解相對(duì)或絕對(duì)不足，最終導(dǎo)致纖維化。因此，目前認(rèn)為肝纖維化向肝硬化發(fā)展是集細(xì)胞變性、炎癥、凋亡

5、、壞死和再生，膠原纖維增生和降解等為一體的復(fù)雜交錯(cuò)的病理生理過程。同時(shí)，肝臟具有強(qiáng)大的再生能力，其過程包括啟動(dòng)、進(jìn)展和終止三個(gè)關(guān)鍵性階段，其中腫瘤壞死因子(TNF-α)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)及凋亡機(jī)制參與調(diào)控。肝臟再生還會(huì)受到很多體內(nèi)激素及藥物的影響，如促進(jìn)肝臟再生的有胃泌素、前列腺素、胰島素等。此外，該過程還受肝臟血流、殘存肝細(xì)胞量及機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等肝臟和整個(gè)機(jī)體生理狀態(tài)的影響。非針對(duì)病因的抗纖維化治療已成為

6、目前該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，但多數(shù)仍處于試驗(yàn)研究階段，經(jīng)過臨床研究者較少，證明臨床有效者更少，有必要尋找一些經(jīng)濟(jì)、有效的藥物，為抗肝纖維化治療提供更多選擇。
　　 質(zhì)子泵抑制劑(PPI)通過抑制壁細(xì)胞的質(zhì)子泵來阻斷胃酸分泌，被公認(rèn)為治療胃酸相關(guān)性消化性疾病的最佳選擇。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)某些PPI能使部分肝切除鼠的肝臟占體重百分比(LRR)及肝細(xì)胞分裂指數(shù)(MI)顯著地升高。某些PPI還能影響體內(nèi)胃泌素、前列腺素、生長(zhǎng)因子等的合成，并通過其他一

7、些機(jī)制，在抗炎抗氧化、抗纖維化、促進(jìn)細(xì)胞再生等方面表現(xiàn)出積極的作用。目前質(zhì)子泵抑制劑上述作用已經(jīng)被動(dòng)物或臨實(shí)驗(yàn)證實(shí)，但PPI用于抗肝纖維化治療的臨床研究甚少，因此我們將PPI應(yīng)用于肝硬化患者，比較、分析PPI治療組與非PPI治療組患者治療后肝功能、凝血功能、肝臟影像學(xué)、臨床癥狀、并發(fā)癥及血清胃泌素、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、前列腺素等指標(biāo)的變化，以明確PPI對(duì)肝硬化患者的療效及其相關(guān)機(jī)制，為肝硬化患者的治療提供一些借鑒。
　　 方法:

8、r>　　 1、病例選擇
　　 納入標(biāo)準(zhǔn):
　　 ①有病毒性肝炎、長(zhǎng)期大量飲酒等可致肝硬化的有關(guān)病史;
　　 ②B超或CT提示肝硬化并或不并內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張;符合以上兩項(xiàng)或有肝活組織檢查見假小葉形成，且分期符合2000年病毒性肝炎防治方案肝硬化的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。
　　 排除標(biāo)準(zhǔn):
　　 ①＜18歲;
　　 ②孕婦或哺乳期婦女;
　　 ③不能或不愿提供知情同意或不能遵守實(shí)驗(yàn)要求

9、者;
　　 ④合并心、肺、腎等重要臟器功能不全/衰竭不能配合治療者;
　　 ⑤臨床發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤（特別是原發(fā)性肝癌）或血液系統(tǒng)疾病;
　　 ⑥入院時(shí)合并他其嚴(yán)重并發(fā)癥（嚴(yán)重肝性腦病、上消化道大出血、肝腎綜合征等）;
　　 ⑦入院前1周內(nèi)用過質(zhì)子泵抑制劑或以往因酸相關(guān)性疾病長(zhǎng)期大量使用質(zhì)子泵抑制劑者。
　　 收集了2010年7月～2011年11月我院消化內(nèi)科住院的肝硬化患者共55例，采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)，

10、遵循隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)原則，將患者分為實(shí)驗(yàn)組和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組，其中實(shí)驗(yàn)組27例，對(duì)照組28例，兩組患者入院時(shí)性別、年齡、肝硬化病因、癥狀、并發(fā)癥、Child-Pugh分級(jí)、肝功能、凝血功能、肝臟血流動(dòng)力學(xué)及血清胃泌素、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、前列腺素等指標(biāo)比較經(jīng)相應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)證明無顯著差異，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組分組均衡，兩組資料具有可比性。
　　 2、實(shí)驗(yàn)方法
　　 實(shí)驗(yàn)觀察時(shí)間為3周，兩組患者均使用常規(guī)護(hù)肝藥物治療，實(shí)驗(yàn)組加用PPI:泮托拉唑

11、鈉80 mg/次，靜脈滴注，2次/d。兩組患者在治療之前及期間每周進(jìn)行資料收集:
　　 (1)肝功能:白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、膽堿酯酶(CHE)、纖維連接蛋白(FN);
　　 (2)凝血功能:凝血酶原時(shí)間(PT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）;
　　 (3)肝臟血流動(dòng)力學(xué):門靜脈內(nèi)徑(DPV)、最大血流速度等(Vmax);
　　 (4) Child-Pugh分級(jí);
　　

12、 (5)治療前后患者乏力、納差、腹水等臨床癥狀的改變情況;
　　 (6)觀察期內(nèi)主要并發(fā)癥如肝性腦病(HE)、肝腎綜合征(HRS)、自發(fā)性腹膜炎/腹腔感染(SBP)的發(fā)生及其轉(zhuǎn)歸情況;
　　 (7)血清胃泌素(GAS)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、前列腺素(PG)。
　　 3、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
　　 本研究中計(jì)數(shù)資料采用兩個(gè)獨(dú)立樣本率的x2檢驗(yàn)及R×C表資料的x2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以(X)±s表示，采用獨(dú)立樣本T檢

13、驗(yàn)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　 結(jié)果:
　　 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組對(duì)比，患者治療后1、2、3周ALB水平變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)組患者治療后2、3周TBIL水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義:27.37μmol/L±13.18μmol/L vs42.13μmol/L±25.03μmol/L(P=0.009),24.73μmol/L±10.68μmol/L vs43.36μm

14、ol/L±19.76μmol/L(P=0.000)。治療1周后，實(shí)驗(yàn)組患者的ALT水平較對(duì)照組低為:34.22 u/L±22.31 u/L vs53.21 u/L±30.78 u/L(P=0.012); CHE較對(duì)照組高:3566.05±834.96 u/L vs2968.18±945.83 u/L(P=0.016)。但實(shí)驗(yàn)組FN水平與對(duì)照組相比并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后兩組患者組間對(duì)比:1、2、3周PT、INR、DPV、Vmax均無統(tǒng)計(jì)學(xué)

15、差異。實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組患者血清胃泌素均明顯高于正常人，但兩組比較并無明顯差異。實(shí)驗(yàn)組患者治療后1周的HGF水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007)。兩組患者血清前列腺素水平對(duì)比無明顯差異(P＞0.05)。治療3周后，實(shí)驗(yàn)組患者腹水、乏力、納差等臨床癥狀緩解均比對(duì)照組明顯，緩解率為分別為:88.2％ vs61.1％(P=0.0(0)7);82.4％ vs40.0％(P=0.000);66.7％ vs28.6％(P=0.013)。實(shí)

16、驗(yàn)組與對(duì)照組組患者HE、SBP、HRS等嚴(yán)重并發(fā)癥對(duì)比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療3周后實(shí)驗(yàn)組患者Child-Pugh評(píng)分降低較對(duì)照組明顯:7.25±0.46 vs9.07±1.86（P=0.000）。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組Child-Pugh分級(jí)降低率明顯高于對(duì)照組（P=0.002）。
　　 結(jié)論:
　　 PPI應(yīng)用于肝硬化患者，可降低患者轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素，提高膽堿酯酶水平，促進(jìn)肝功能修復(fù)，臨床上可緩解黃疸、乏力、腹水、納差等癥狀，且并未