HIF-1α與大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)具有較高的發(fā)病率和死亡率,研究認(rèn)為SAH后遲發(fā)性血管痙攣引起的腦組織缺血損害,是導(dǎo)致高死亡率和高致殘率的一個(gè)主要因素。研究表明SAH后遲發(fā)性血管痙攣發(fā)生于出血后3天左右,而出血48小時(shí)內(nèi)的死亡率高達(dá)40％-60％,約35％病人在SAH后24小時(shí)內(nèi)死亡,說(shuō)明早期死亡原因不是由于SAH后遲發(fā)性血管痙攣導(dǎo)致。2004年John H.Zhang提出了蛛網(wǎng)膜下腔出血后存在的早

2、期腦損傷(Earlybrain injury,EBI)是SAH早期致死致殘的主要原因,認(rèn)為EBI是多因素、多途徑的病理過(guò)程,其中神經(jīng)細(xì)胞凋亡和血管內(nèi)皮細(xì)胞的改變起重要作用,另外動(dòng)脈瘤破裂后血流的直接沖擊作用,血性腦脊液或血液分解產(chǎn)物對(duì)腦血管及神經(jīng)細(xì)胞均有損傷性作用,因此探索蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷的病理機(jī)制,尋找能應(yīng)用于臨床的藥物進(jìn)行早期干預(yù)成為預(yù)防SAH后早期腦損傷的一個(gè)重要研究方向。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)了缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia-

3、inducible factor-1α,HIF-1α)在蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦組織中廣泛表達(dá)。HIF-1α是一種具有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白,具有相當(dāng)廣泛的靶基因譜,其中包括與缺氧適應(yīng)、炎癥發(fā)展及腫瘤生長(zhǎng)等相關(guān)的近100種靶基因[1,2]。
　　 目的：
　　 本實(shí)驗(yàn)在血管內(nèi)穿刺建立大鼠SAH后早期腦損傷的模型基礎(chǔ)上,運(yùn)用不同劑量的JNK抑制劑SP600125腹腔內(nèi)注射干預(yù),通過(guò)Western Blot法檢測(cè)蛛網(wǎng)膜下腔出血24小時(shí)海

4、馬組織HIF-1α表達(dá),來(lái)進(jìn)一步探討HIF-1α與SAH后早期腦損傷的關(guān)系。
　　 材料與方法：
　　 按文獻(xiàn)所述,建立標(biāo)準(zhǔn)大鼠血管內(nèi)線穿刺法SAH動(dòng)物模型。健康成年SD大鼠(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)中心提供)120只(體重300-350g,雄性),隨機(jī)分為6組:對(duì)照組(n=20),假手術(shù)組(n=20),SAH組(n=20),SAH+DMSO組(n=20),SAH+SP600125(10mg/kg)(n=20)和SAH+SP60

5、0125(30mg/kg)(n=20)。SP600125(JNK抑制劑)溶解于DMSO溶液中,分別于制備蛛網(wǎng)膜下腔出血?jiǎng)游锬Ｐ颓?小時(shí)和蛛網(wǎng)膜下腔出血后6小時(shí)腹腔注射.同樣劑量的DMSO(不含抑制劑)腹腔注射SAH組作為SAH+DMSO組。各組數(shù)應(yīng)用SPSS13.0 forWindows統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
　　 結(jié)果：
　　 1、SAH24小時(shí)后大鼠神經(jīng)行為功能異常,Western Blot法檢測(cè)各組海馬組織HIF

6、-1α的表達(dá)。SAH組HIF-1α高表達(dá),SAH+SP600125組表達(dá)進(jìn)一步提高。電鏡檢測(cè)示基底動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)病理改變及海馬組織細(xì)胞凋亡。
　　 2、SP600125干預(yù)后,大鼠神經(jīng)行為功能異常有所好轉(zhuǎn),海馬組織HIF-1α表達(dá)進(jìn)一步升高。二者比較,P＜0.05,差異有顯著性意義。
　　 結(jié)論：
　　 1、蛛網(wǎng)膜下腔出血24小時(shí)即存在HIF-1α的高表達(dá),其在早期腦損傷發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的高表達(dá)可能是保護(hù)