脂肪酸合成酶抑制劑的設計與合成.pdf

1、目的： 脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，以下簡稱FAS)是生物體內源性脂肪酸合成過程的關鍵酶。近年來發(fā)現(xiàn)FAS已成為腫瘤、肥胖及與肥胖有關的代謝病等治療的新靶點，F(xiàn)AS抑制劑的研究也因此成為一個熱點。然而已知的FAS抑制劑淺藍菌素(Cerulenin)和C75存在毒性大和穩(wěn)定性差等問題，使得二者在新藥開發(fā)等方面的進一步發(fā)展受到限制。根據(jù)生物電子等排原理，以Cerulenin為先導物對其進行結構改造，為避免環(huán)

2、氧結構的高毒特性，去除該結構中的環(huán)氧結構，設計、合成一系列內酯類和內酰胺類化合物；同時，在合成路線中，最后一步中間體結構與C75結構相似，符合生物電子等排原理，其中由羰基取代了C75的亞甲基結構，從而使結構更穩(wěn)定，此中間體又為酯類化合物，可作為C75類的前藥，改善其脂水分配系數(shù)，有助于其在體內的吸收和分布，因此我們將此類中間體也作為目標化合物進行活性篩選，通過我們的研究有望獲得比C75活性更強、毒性更低、體內穩(wěn)定性及生物利用度更佳的FA

3、S抑制劑，為以后進一步的研究奠定基礎。 方法：本實驗以各種脂肪醛為原料，中間經(jīng)過酯間縮合、羥醛縮合、酯胺縮合及水解脫羧等反應生成最后的目標化合物。 結果：本實驗設計并成功合成了三類母核28個全新結構的目標化合物，結構都經(jīng)核磁共振氫譜和質譜證實，所合成的化合物與預期結構一致，均未見文獻報道。 結論：本實驗通過各種脂肪醛和脂肪胺與2-羰基-3-甲基-丁二酸二甲酯反應縮合生成雜環(huán)酯類中間體(C75結構類似物)，并經(jīng)水解