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1、隨著社會進步和人口老齡化加快,以早老性癡呆為代表的神經(jīng)退行性疾病已經(jīng)成為威脅現(xiàn)代人類身體健康和生存質(zhì)量重要疾病。這類疾病的癥狀主要表現(xiàn)為進行性行動異常,認知障礙及智力衰退,嚴重的將致殘甚至完全喪失體力和智力活動能力。由于這類疾病發(fā)生原因復雜,致病機制不甚明確。目前尚無有效治療方法。 目前正在研制的基于機制的神經(jīng)退行性疾病治療藥物主要是NGF類神經(jīng)營養(yǎng)因子,但是蛋白類營養(yǎng)因子作為藥物,不可避免地具有免疫原性,體內(nèi)容易降解,生物利用度
2、低,不易透過血腦屏障,不能口服等一系列缺陷,嚴重限制了NGF類神經(jīng)營養(yǎng)因子的臨床應用價值。因此,尋找高效高特異性的小分子神經(jīng)營養(yǎng)藥物具有潛在的社會和經(jīng)濟價值。 分子生物學研究結(jié)果表明,作為FK506類免疫抑制藥物作用靶標的FKBPs在神經(jīng)系統(tǒng)具有高豐度表達,且與正常的神經(jīng)系統(tǒng)生化活動具有密切的生物學聯(lián)系。基于此,國外多學科研究工作者跟蹤研究,并于1994年首次報道了免疫抑制藥物FK506的神經(jīng)營養(yǎng)作用,這一重大發(fā)現(xiàn)及其后的深入研
3、究基本確立了以FKBPs作為神經(jīng)再生藥物研究新靶點的合理性及科學性。 盡管目前人們對于FKBPs是如何介導FK506類分子的神經(jīng)系統(tǒng)功能尚無明確闡釋,但該類分子作為神經(jīng)退行性疾病潛在治療藥物發(fā)展的前景依然十分廣闊。目前,已經(jīng)有二個小分子化合物進入臨床研究,標志著該領域的研究已日臻成熟。 本課題的研究目標是基于FKBPs結(jié)構(gòu)新型先導化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化。為達到此目的,本課題在深層剖析已知FKBP12-FK506-calcin
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