構建分子動力學模擬研究平臺分析RGRN與TNFR的分子識別機理.pdf

1、研究機體中各種生物大分子的相互作用方式，是理解生命活動基本機制的基礎，以調(diào)控生物學活性的受體為靶位的肽類或模擬肽類配基藥物研發(fā)是生物學和醫(yī)學中最領先的研究領域之一。分子動力學模擬作為一種重要的重要工具，可以模擬生物大分子體系的運動行為、構象改變機制以及研究分子及其配體、分子各組成部分之間的相互作用，解釋和闡明生物大分子的序列信息以及微觀尺度上復雜的、動態(tài)的生物過程，以傳統(tǒng)實驗數(shù)據(jù)為基礎，在更深層次上解決相關的科學問題，彌補傳統(tǒng)實驗技術的

2、不足，目前已廣泛應用于蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子微觀尺度的結構與功能研究之中。
　　 生物大分子之間的識別/結合/催化等過程一般都是發(fā)生在微秒時間尺度甚至更長時間，而分子動力學模擬需要利用飛秒時間步長來模擬計算才可精確刻畫分子運動過程，消耗的計算資源是普通個人計算機與工作站所無法提供的，必須利用大型集群的眾多處理器進行并行計算，來實現(xiàn)幾萬原子至百萬原子病毒體系的數(shù)億步計算模擬任務，完成分析關鍵蛋白質(zhì)分子的動力學行為，細胞膜表面配體

3、受體間的結合過程及其機理以及病毒衣殼蛋白質(zhì)體系的組裝動力學過程等。然而，在這些實際應用首先要面臨的一個問題就是如何合理的完成計算模擬任務在并行集群上的部署優(yōu)化，構建完整的分子動力模擬研究平臺，充分利用大型集群計算資源，高效地完成研究工作。
　　 本文首先基于MOSIX2并行操作系統(tǒng)構建了計算能力為千億次PC集群，利用NAMD軟件進行了萬原子體系皮秒時間尺度的分子動力學模擬部署測試;隨后利用了山東大學（山東省）高性能計算中心的浪潮

4、TS10000十萬億次集群，完成了萬原子體系納秒時間尺度的部署測試;最后在國家超級計算濟南中心使用了神威4000A百萬億次集群以及“神威藍光”千萬億次超級計算機，使用NAMD和GROMACS軟件完成了萬原子體系近微秒級以及百萬原子納秒級的超大規(guī)模的部署測試，并完成了同時利用近十萬處理器核心的副本交換分子動力學模擬測試分析。從整個部署測試結果來看，普通小型集群適于做分子動力學模擬任務的一些準備工作，如模型的構建、參數(shù)的優(yōu)化等，而十萬億次集

5、群上適合運行小體系的計算模擬以及大體系的計算模擬準備工作，對超大體系則必須要部署到百萬億次及千萬億次集群上，利用大規(guī)模的計算資源在可接受的時間范圍內(nèi)完成模擬任務。
　　 分子動力學模擬所得數(shù)據(jù)是在分子中每一個原子在三維空間中隨時間的運動軌跡，所以只有三維圖像才能有效地表示這些大分子所包含的信息，而以往專業(yè)的可視化技術與設備都是極其昂貴的，所以本論文基于廉價的3DVISION圖形解決方案，搭建了生物大分子3D顯示與分析平臺，用于分

6、析自身免疫性疾病相關蛋白質(zhì)分子識別的動態(tài)機理。
　　 基于已有的實驗發(fā)現(xiàn)，生長因子(PGRN)可以結合于腫瘤壞死因子受體(TNFR)，從而抑制TNF-α介導的致炎效應，本論文通過動力學模擬確定了PGRN與TNFR2的結合模式與決定PGRN與TNFR2結合的關鍵氨基酸。通過構建PGRN虛擬突變體，計算模擬進一步證實PGRN結合TNFR2并發(fā)揮抗炎功能對這些氨基酸的依賴性和靜電作用介導的PGRN/TNFR2結合模式。本研究深入探討P