N-鄰羥苯基取代氨基酸衍生物的設計合成及抗菌活性研究.pdf

1、1998年，美國Tufts大學McMurry等發(fā)現(xiàn)三氯生是通過阻斷細菌的脂肪酸合成而殺滅細菌的，首次證明負責編碼脂肪酸合成的烯?；?ACP還原酶(簡稱ENR)的FabI基因是其實質的作用靶標。隨后的大量實驗證明，“鄰羥苯基”、“鹵代鄰羥苯基”等，是三氯生及其類似物抑殺病原體特異性基因的關鍵結構，可作為設計抗生化合物分子的核心結構單元。近年來研究發(fā)現(xiàn)，將氨基酸引入活性分子后，可以改變活性分子的性質，增強其對靶細胞的作用和選擇性，還可增強藥

2、物對膜的透過性，提高生物利用度，因而被廣泛地應用于藥物的分子設計和產品開發(fā)。本研究以“鄰羥苯基”、“鹵代鄰羥苯基”為母核，設計、合成了一系列N-(2-羥基苯基)橋連氨基酸類化合物。根據(jù)橋鍵的不同，將化合物進行如下分類： 1.“鄰羥苯基”、“鹵代鄰羥苯基”直接修飾的氨基酸類化合物以鄰氨基苯酚和溴乙酸乙酯為起始原料，經N-烷基化反應后得到N-(2-羥基苯基)甘氨酸乙酯，然后在堿性條件下水解得到N-(2-羥基苯基)甘氨酸。同時，采用U

3、llmann反應，也可得到N-(2-羥基苯基)甘氨酸和N-(2-羥基苯基)纈氨酸，驗證了氨基酸在Cu+的催化下加速了Ullmann反應。 2.亞甲基為橋基的“鄰羥苯基”、“鹵代鄰羥苯基”修飾氨基酸類化合物氨基酸和水楊醛先發(fā)生席夫堿縮合反應，經NaBH4還原后得到一系列的鄰羥芐基氨基酸類化合物。將水楊醛溴化得到溴代的鄰羥芐基氨基酸類化合物。通過對比反應揭示了水楊醛、溴代水楊醛與氨基酸反應的基本規(guī)律。在反應過程中，帶有疏水性脂肪R基

4、的氨基酸與水楊醛反應的速率較帶有極性R基的氨基酸快；R基空間位阻越小，反應速率越快，其中，甘氨酸與水楊醛的反應速率最快。同時，單溴代后的席夫堿縮合反應更容易進行，二溴代時該效應更加明顯，且伴隨有收率增加的結果。 3.甲酰胺基為橋基的“鄰羥苯基”、“鹵代鄰羥苯基”修飾氨基酸化合物以水楊酸甲酯為起始原料，經過肼解、N-烷基化反應得到N-(2-羥基苯甲酰胺基)甘氨酸乙酯，經堿性水解得到N-(2-羥基苯甲酰胺基)甘氨酸。 本文重