基于蛋白質-蛋白質互作知識的冠心病基因互作網絡分析與風險功能模塊識別.pdf

1、[目的]：
　　冠心病是世界上發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，其遺傳機制涉及眾多基因間復雜的非線性相互作用。傳統(tǒng)的單基因分析方法僅能發(fā)現(xiàn)效應顯著的主效應基因，往往遺漏了上位基因互作效應遺傳力組分的分析。本研究目的是探索基于先驗知識的全基因組基因互作分析和網絡分析方法，并應用于Wellcome Trust CaseControl Consortium(WTCCC)提供的冠心病全基因組單核苷酸多態(tài)(SNP)數(shù)據分析，識別冠心病的樞紐易感

2、基因和挖掘冠心病風險功能模塊。
　　[方法]：
　　1.以人類蛋白質一蛋白質互作知識和數(shù)據庫為引導從WTCCC數(shù)據中提取候選基因集，通過單體型全模型logistic回歸模型檢驗獲得經多重檢驗校正統(tǒng)計學顯著的基因互作對子，并由此構建冠心病特異性基因互作網絡。
　　2.運用Kolmogorov—Smirnov(KS)擬合優(yōu)度檢驗判斷網絡的無標度性質，并根據連通度分布情況和泊松分布檢驗確定網絡核心基因及其統(tǒng)計學顯著性來探討網

3、絡屬性。
　　3.進一步應用Newman網絡分解算法獲取其中的高度模塊化的網絡模塊，并利用logistic核機器回歸模型對各連通子圖及功能模塊的致病風險進行評估。
　　[結果]：
　　1.應用logistic回歸模型對納入的18081候選基因對的SNP對子進行了互作效應篩查，共發(fā)現(xiàn)了766互作基因對子與冠心病顯著相關(Bonferonni校正后P＜0.05)，其中包含可引起血管病變的基因對子PLG-CP，具有腫瘤抑制作

4、用的對子LIAS4-TP53等。以上述基因互作信息為基礎構建了冠心病特異性基因網絡。
　　2.所建網絡包含303個連通子圖，最大子圖包含190個基因，最小子圖包含2個基因;多數(shù)連通子圖規(guī)模較小。本文選取節(jié)點數(shù)10以上的6個子網進行分析，發(fā)現(xiàn)均符合無標度網絡特性。
　　3.對以上6個連通子圖進行功能富集分析，發(fā)現(xiàn)其功能學屬性涉及GO條目蛋白激酶及磷酸化過程（GO:0006468、GO:0045859等）、轉錄調控相關過程（GO

5、:0006357等）、基因表達調控（GO:0010628等）等生物學過程，核腔（GO:0031981等）等細胞組分和蛋白激酶活性（GO:0004715等）等分子功能;涉及KEGG通路VEGF（血管表皮生長因子，hsa04370）、MAPK（絲裂原活化蛋白激酶，hsa04010）等4個信號通路、8個腫瘤疾病相關通路（如hsa05220、hsa05221等）以及FcγR調節(jié)吞噬作用通路(hsa04666)。
　　4.根據以上功能富集結

6、果，我們將6個連通子圖分別命名為調控網絡(Subnet1)、細胞凋亡網絡(Subnet2)、核漿元件網絡(Subnet3)、蛋白質磷酸化網絡(Subnet4)、神經遞質傳導網絡(Subnet5)、及MAPK信號網絡(Subnet6)。Logistic核機器回歸模型檢測發(fā)現(xiàn)核漿成分網絡(Subnet3，P=0.002)和神經遞質傳導網絡（Subnet5，P=0.045）與冠心病有關聯(lián)。
　　5.最后，運用Newman譜分解算法分析最

7、大連通子圖，提取了15個網絡模塊(modules)，其中多數(shù)符合無標度網絡特性。Logistic核機器回歸模型發(fā)現(xiàn)以PRKCA為核心基因的功能模塊Mod14（包含9個基因）與冠心病有關聯(lián)(P=0.032)。
　　[結論]：
　　本研究提示冠心病致病分子機制涉及多個生物學過程或通路，既包括眾所周知的VEGF通路、細胞凋亡過程，也包括新發(fā)現(xiàn)的蛋白磷酸化等表觀遺傳學過程。本研究同時揭示冠心病可能與多種惡性腫瘤疾病、類風濕疾病共享分