Graves病易感基因-CTLA4在中國漢族人群中的易感性研究.pdf

1、本文對Graves病易感基因-CTLA4在中國漢族人群中的易感性進行了研究。彌漫性甲狀腺腫伴甲亢（Graves’Disease，簡稱GD）是一種常見的自身免疫甲狀腺疾病，由于機體產(chǎn)生了針對甲狀腺激素受體的自身刺激性抗體（TRAb）導(dǎo)致甲狀腺功能亢進，并伴有T/B淋巴細胞激活及抗原識別和遞呈的調(diào)節(jié)紊亂。遺傳因素在其中發(fā)揮著重要的作用，為了更好更全面地認識遺傳因素在GD的作用，我們選擇了1536個GD患者和1516個正常對照進行了全基因組關(guān)

2、聯(lián)研究（GWAS）。分析發(fā)現(xiàn)2q33區(qū)域可能是其中一個GD易感區(qū)段，在該區(qū)段內(nèi)包含有三個基因，分別為CD28、CTLA4、ICOS，病例-對照分析的結(jié)果顯示在該區(qū)段內(nèi)有一串連續(xù)分布P值非常顯著的單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）位點，其中有6個SNP位點的P值<1×10-4，而最顯著的位點是rs1024161 P值達到4.39×10-8。為了明確2q33區(qū)段是否就是一個GD的易感區(qū)段

3、，我們在該區(qū)段又選擇了三個SNP位點(rs1024161, rs231726, rs10197319)做進一步的驗證。在擴大樣本的中國漢族人群中（3994個GD患者和3510個正常對照）所有驗證的位點都顯示顯著性差異，它們的P值都分別達到了7.41×10-11(rs1024161), 2.67×10-9 (rs231726)和 4.24×10-5 (rs10197319)。綜合GWAS的結(jié)果，我們非?？隙?q33區(qū)域是一個GD的易感區(qū)段

4、。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，GD易感區(qū)段2q33的P值顯著SNP位點都集中在CTLA4基因區(qū)，因此我們對該區(qū)域進行了精細定位。在2640個GD患者和2204個正常對照的樣本中我們總共選擇了47個SNP位點進行基因分型，囊括了整個CTLA4基因區(qū)域。經(jīng)過嚴格的質(zhì)量控制，我們發(fā)現(xiàn)2/3的SNP位點在病例-對照研究中有顯著性差異（P<0.05），充分肯定了CTLA基因就是GD的易感基因，且深入的統(tǒng)計分析提示SNP rs231779 (等位基因P=2.