地塞米松磷酸鈉注射液的雜質研究和制劑影響因素探討.pdf

1、地塞米松磷酸鈉屬糖皮質激素類藥物，主要用于治療過敏性與自身免疫性炎癥等疾病，因其療效顯著且價格低廉，在臨床上廣泛應用，曾有“皮質激素類藥物之王”的美譽。地塞米松磷酸鈉注射液是地塞米松磷酸鈉的滅菌水溶液，上世紀末，國內有研究者發(fā)現(xiàn)，因國產地塞米松磷酸鈉原料與進口原料的工藝不同，國內企業(yè)改用國產原料生產的產品出現(xiàn)白點、沉淀、變色等問題，原因為地塞米松磷酸鈉水解生成了幾乎不溶于水的地塞米松，地塞米松易被氧化，使藥液變色。眾多學者和生產企業(yè)對如

2、何防止高溫和pH值變化引起地塞米松磷酸鈉水解進行了重點研究，對地塞米松磷酸鈉注射液的雜質研究關注較少。
　　《中國藥典》（2010年版二部）首次增訂了地塞米松磷酸鈉注射液的有關物質檢查，對地塞米松、雜質Ⅰ以及其他雜質的限度做出規(guī)定。藥品檢驗機構對市售地塞米松磷酸鈉注射液的抽樣結果顯示，多家企業(yè)多批次地塞米松磷酸鈉注射液的“有關物質超標”、“含量測定結果低于標準規(guī)定”，其中雜質Ⅰ明顯超出規(guī)定限度，有些產品中雜質Ⅰ超限度值高達10倍，

3、嚴重影響藥品質量。這一明顯雜質在現(xiàn)行的中國藥典中并未說明其化學結構、理化性質及產生來源，且雜質Ⅰ的生理毒性未知，對藥品的安全性構成了極大威脅。
　　本課題依據(jù)《中國藥典》（2010年版二部）質量標準，經實驗全面分析了地塞米松磷酸鈉原料藥和9家企業(yè)共12批次地塞米松磷酸鈉注射液的產品質量，證實雜質Ⅰ非原料藥引入，而是由制劑配方或工藝過程引入。研究分析了強制降解條件下加與不加抗氧劑亞硫酸氫鈉對地塞米松磷酸鈉的有關物質的影響，實驗表明加

4、亞硫酸氫鈉的樣品溶液經熱破壞出現(xiàn)較明顯的雜質Ⅰ。采用液相色譜-電噴霧-四級桿-飛行時間質譜技術(HPLC-ESI-Q-TOF-MSn)初步推測了雜質Ⅰ的化學結構及來源，證明雜質Ⅰ為地塞米松磷酸鈉與亞硫酸氫鈉加熱后反應產物。依據(jù)Q-TOF-MS的分析結果，以地塞米松磷酸鈉和亞硫酸氫鈉為起始原料，經加成反應合成雜質Ⅰ，利用雜質Ⅰ與地塞米松磷酸鈉的溶解度差異得到雜質Ⅰ粗品，再采用制備液相色譜法進行純化，得到的雜質Ⅰ采用面積歸一化法計算純度為9

5、6％以上。經紫外光譜法、紅外光譜法、高分辨質譜技術、核磁共振技術對雜質Ⅰ進行了結構鑒定，獲得了其化學結構等基本信息，并開展動物試驗初步證明了雜質Ⅰ無明顯生理毒性。依據(jù)《中國藥典》（2010年版二部）和美國藥典（USP35-NF29）優(yōu)化方法測定了雜質Ⅰ對地塞米松磷酸鈉的相對響應因子，兩方法測定值基本一致，證明雜質Ⅰ檢查應采用加校正因子的自身對照法；采用地塞米松磷酸鈉加亞硫酸氫鈉的熱破壞方法配制系統(tǒng)適用性溶液，旨在對雜質Ⅰ定位，為完善雜質