新結(jié)構(gòu)非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑的設計、合成和構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、黃嘌呤氧化酶是體內(nèi)尿酸生成反應的關(guān)鍵酶，它催化黃嘌呤生成尿酸及次黃嘌呤生成黃嘌呤。目前，已有兩個黃嘌呤氧化酶抑制劑被FDA批準作為抗痛風藥物，即由Glaxo Smithkine公司于1963年上市的別嘌呤醇和由帝人公司于2009年上市的的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）非布索坦。非布索坦具有極好的治療痛風效果，但其引起肝功能異常、頭痛等副作用是無法被忽視的，因此研究開發(fā)新型低毒高效的非嘌呤類XOI具有重要的現(xiàn)實意義。
　　我們

2、課題組運用基于藥效團模式的藥物發(fā)現(xiàn)策略，發(fā)現(xiàn)了具有1H-咪唑-4-羧酸-5-酰胺結(jié)構(gòu)的新型非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑LXM-7（IC50=1.32μM），從該化合物出發(fā)，我們圍繞1H-咪唑-4-羧酸-5-酰胺結(jié)構(gòu)骨架，分別針對C-4位苯酰胺的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)取代、C-5位羧酸基團的生物相容性置換以及咪唑環(huán)的成藥性和結(jié)構(gòu)新穎性優(yōu)化三條途徑，對這類新結(jié)構(gòu)的XOI進行了系統(tǒng)的藥效團探索和結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究。
　　第一類結(jié)構(gòu)改造保持咪唑5-位羧酸不變，

3、考察4-碳酰胺的氨基結(jié)構(gòu)，包括5-羧酸苯胺的苯環(huán)上3-或4-位取代基結(jié)構(gòu)對活性的影響；引入環(huán)丙胺，考察脂肪胺對活性的影響；引入肉桂胺，考察酰胺和苯基之間的距離對活性的影響。第二類結(jié)構(gòu)改造依然保持咪唑5-羧酸不變，考察4-碳酰苯胺的苯環(huán)3,4-位雙取代基的電性效應（C-3位）和親脂性（C-4位）對化合物生物活性和脂溶性的影響；將苯胺衍生為吲哚胺，考察芳香性強弱對化合物活性的影響。由于羧基不易透過細胞膜，故第三類改造針對咪唑環(huán)上C-4位的羧

4、基進生物相容性置換，以甲酰氨、甲酰肼、N-環(huán)丙基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N-羥基甲酰胺進行衍生，考察活性與理化性質(zhì)的平衡。第四類改造是對咪唑環(huán)進行結(jié)構(gòu)衍生，以獲得新的結(jié)構(gòu)類型。
　　我們將所合成的34個咪唑-4,5-二羰基衍生物對黃嘌呤氧化酶進行活性測試，結(jié)果顯示，苯胺C-3位引入強吸電子基團（-CN、-NO2）組合苯胺C-4位引入親脂性片段（烷氧基、鹵素、脂肪胺）對活性是非常有利的，其中活性最好化合物2-19的IC50達5.5