中國人冠心病易感基因的系統(tǒng)性研究.pdf

1、冠心病是危害人類健康和導致死亡的重要疾病之一。冠心病的發(fā)生是多因素參與的復雜過程,是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結果。在過去的30年中對冠心病的遺傳易感性研究主要通過候選基因來進行的。隨著高密度SNP圖譜的不斷完善,單倍型、連鎖不平衡的廣泛應用,在全基因組范圍或以生物通路為基礎系統(tǒng)的研究冠心病成為了可能。
　　氧化－抗氧化和炎癥反應逐漸被公認為與冠心病發(fā)生發(fā)展有著密切的關系。本研究圍繞這兩個重要生物代謝通路上的115個候選基因共9

2、36個SNP位點進行關聯(lián)研究,首先在293對性別年齡匹配的病人和對照中進行基因分型,發(fā)現(xiàn)了58個陽性位點(P＜0.05)。進而在另外1030名病例和764名對照樣本中對這些陽性位點進行驗證,發(fā)現(xiàn)ITGA2中的rs3212556(P=9.20×10-5)、PON1中的rs854563(P=-1.92×10-4)和.THBS2中的rs9283851(P=3.00×10-3)與冠心病存在顯著相關。并通過單倍型分析,進一步明確ITGA2和PON

3、1上的兩個單倍型區(qū)域與冠心病存在顯著相關。
　　2007年多個以歐美人群為研究對象的冠心病全基因組關聯(lián)研究,發(fā)現(xiàn)了數(shù)十個新的與冠心病發(fā)病相關的遺傳變異區(qū)域。本研究通過檢索、整理已發(fā)表的冠心病的GWAS文獻,從中選擇在其他人群中報道的7個關聯(lián)的染色體區(qū)域:1q41,1p13.3,2q36.3,6q25.1,9p21.3,10q11.21和15q22.33,并在2335名病例和1078名正常對照樣本中,對陽性區(qū)域內的14個SNPs進行

4、驗證。結果顯示9p21上6個位點與中國人冠心病相關,其中rs10757274的關聯(lián)信號最強(P=2.38×10-08,OR=1.34),同時提示1q41和在女性中10q11.21上存在冠心病相關的危險因素。
　　本研究對前期大量冠心病關聯(lián)研究的結果進行整理和挖掘,進一步在3222例病例－對照樣本中發(fā)現(xiàn)APOA5中rs2266788與個體的血漿甘油三酯水平呈顯著相關(P=9.50×10-9)。并結合肝臟組織中APOA5的表達水平,開

5、展了APOA5基因表達差異研究,發(fā)現(xiàn)C allele與APOA5基因表達降低相關聯(lián)(P=0.044),且同一個個體中C allele的表達水平明顯低于T allele,平均降低27％(P=5.15×10-5)。體外雙熒光素酶報告基因檢測發(fā)現(xiàn)在4種細胞株(7402,7405,Hu7,HepG2)中C allele比較T allele表達能力均降低(23.30％,30.76％,25.24％,30.72％),進一步證實了rs2266788 C