HLa-DP-HLa-DQ基因多態(tài)性與乙肝病毒感染及進展易感性的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、目的：乙肝病毒感染及其進展的疾病是常見而且影響重大的感染性疾病之一，目前全球約2億4千萬人群為慢性乙肝病毒感染，目前中國不少地區(qū)仍為乙肝高流行區(qū)，每年因乙肝感染病情加重死亡的患者多達5萬人。影響乙肝病毒感染因素中，宿主遺傳特性被發(fā)現(xiàn)對乙肝病毒感染及進展有重要影響。近年來發(fā)表的幾個全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)了位于6號染色體HLA基因家族上的單核苷酸多態(tài)性位點(SNP)與乙肝病毒感染及感染后疾病進展密切相關(guān)。HLA基因家族富集了多個免疫相關(guān)蛋白的

2、編碼區(qū)，我們將通過對這一區(qū)域（主要是HLA-DP/DQ基因簇）的精細定位來發(fā)現(xiàn)更多的影響乙肝病毒感染的基因位點，研究這些位點的作用模式、相互影響以及對感染后疾病進展的影響。
　　方法:我們在本研究中收集了1440例健康人和1648例乙肝感染者的樣本，分別提取DNA后使用zju-iselect定制芯片對HLA基因區(qū)域進行了高密度的SNP位點基因分型精細定位。之后對芯片數(shù)據(jù)結(jié)果分別用PLINK軟件和Haploview軟件做單個SNP位

3、點和各連鎖區(qū)塊（linkage block，LD）上單倍型的關(guān)聯(lián)分析以及條件關(guān)聯(lián)分析，另外還使用R語言程序包haplo.stats作單倍型結(jié)果的校正。同時通過將病例組對照組分為亞組，我們還做了亞組之間比較分析。
　　結(jié)果:本次研究發(fā)現(xiàn)所研究的SNP中有76個SNP（位于HLA-DP/DQ基因簇）與乙肝病毒感染顯著相關(guān)，這些SNP所構(gòu)成的5個連鎖區(qū)塊也經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)與感染顯著相關(guān)，其中位于HLA-DPB1的SNP位點rs9277535，

4、P值達到3.88×10-18。進一步條件關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)了基因簇HLA-DP、HLA-DQ與疾病的關(guān)聯(lián)性之間是相互獨立的，而在這兩個基因簇內(nèi)部各連鎖區(qū)塊之間則存在相互影響，其中HLA-DPB13'-UTR區(qū)的SNP(LD block5)對HLA-DP與疾病的關(guān)聯(lián)性起到主要作用。另外我們還通過比較乙肝病毒攜帶者和慢性乙肝患者，慢性乙肝患者和肝硬化患者對疾病組進行了亞組分析，未發(fā)現(xiàn)HLA區(qū)塊存在與疾病進展顯著相關(guān)的SNP位點。同時我們進行了疾病