低劑量化療聯(lián)合基因修飾的樹突狀細胞疫苗治療肝癌的實驗研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學2009級碩士學位論文低劑量化療聯(lián)合基因修飾的樹突狀細胞疫苗治療肝癌的實驗研究LowdosechemotherapycombinedwithgenetransducteddendriticcellvaccineforHepatoceularCarcinoma課題來源：廣東省科技計劃項目(20088030301156)專業(yè)名稱學位申請人指導教師答辯委員會主席答辯委員會成員腫瘤學宋浩杰羅榮城教授教授教授教授教授教授教授楊洋郭坤元

2、徐萌蔡開燦張軍一李愛民論文評閱人徐萌教授張軍一教授2012年4月25日廣州摘要療(sequentialimmunochemotherapy)成為一種新的治療理念。隨著腫瘤免疫學和分子生物學的迅速發(fā)展，腫瘤生物治療已成為腫瘤治療的第四種模式，顯示了良好的應用前景。腫瘤免疫學說認為，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機體的免疫功能缺陷密切相關。進一步研究發(fā)現(xiàn)，導致此缺陷的原因在于機體對成熟DC的功能下調(diào)。腫瘤微環(huán)境中DC的抗原提呈功能受到抑制，不能進行有效

3、的抗原提呈。樹突狀細胞(Dendriticcells，DCs)是目前已知的體內(nèi)功能最強大的、唯一能激活初始T細胞(NaiveTcells)的專職抗原提呈細胞(APC)，在T細胞抗腫瘤免疫應答的啟動、調(diào)控過程中起著關鍵作用。采用各種形式腫瘤抗原修飾DC，然后回輸體內(nèi)，激活T細胞，產(chǎn)生強大的抗腫瘤免疫效應，從而解決因DC功能缺陷造成的腫瘤免疫逃逸。傳統(tǒng)體外用腫瘤抗原負載DC的細胞治療方法其缺陷在于抗原肽在DC上的存在時間短，僅能誘導有限的T

4、細胞克隆，細胞免疫原性低等。我們前期的研究結果證實：以AAV為載體，將腫瘤抗原基因負載DC，能夠上調(diào)DC表面標志CDla、HLA—DR、CD40、CDS0、CD83、CD86等的表達，誘導抗原特異性的CTL，增強其殺傷活性。以DC為基礎的基因細胞免疫治療已成為腫瘤生物治療領域新的研究熱點，其抗腫瘤機制是通過激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)，尤其是細胞毒T淋巴細胞特異性殺傷腫瘤細胞，而不損傷正常組織和細胞。臨床研究表明，樹突狀細胞疫苗在前列腺癌、黑色素瘤

5、、腎癌、惡性淋巴瘤等腫瘤免疫治療中取得了令人鼓舞的療效。尤其是前列腺癌DC疫苗的研究，2010年4月29日，美國FDA批準了丹德里昂公司(Dendreon)生產(chǎn)的前列腺癌的治療性疫苗(Provenge)上市。以DC為基礎的腫瘤疫苗被認為是最具潛能的腫瘤免疫治療手段，但是，目前DC疫苗在肝癌等大多數(shù)惡性腫瘤中只取得了有限的臨床療效。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞表面可以表達多種與腫瘤免疫逃逸相關的抑制性細胞因子，如IL10、VEGF、TGFB、PGE