西洛他唑、普羅布考,以及兩藥聯合應用對動脈粥樣硬化生物標記物的影響及兩藥聯合應用的安全性研究.pdf

1、目的:生活水平的提高和壽命的延長會引起導致心腦血管病的動脈粥樣硬化疾病發(fā)生。動脈粥樣硬化隨年齡進展,成為血管閉塞性疾病的一個原因,如心肌梗死(myocardial infarction,MI)和腦梗塞(cerbral infarction,CI),雖然治療藥物的進展和治療指南的廣泛應用有望減少心腦血管事件的發(fā)生,但是依然是患者死亡的首要原因。動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的發(fā)生和進程歸因于各種危險因素的聯合,一些危

2、險因素隨著生活方式的改變而增加,最重要的危險因素是高膽固醇血癥,因此需要新的治療藥物來管理高膽固醇水平和預防動脈粥樣硬化疾病。普羅布考(Probucol)是含有兩個分子的抗氧化劑-丁基甲苯(BHT)的雙酚系化合物,有抗氧化和特異性降低血漿總膽固醇的作用,預防心血管事件發(fā)生。動脈粥樣硬化疾病包括冠狀動脈疾病、腦梗塞、動脈硬化性閉塞癥,這些疾病伴有血管損傷,因此預防血小板破裂和抑制血小板破裂后血栓形成是治療疾病的關鍵。西洛他唑(Cilost

3、azol)具有抗血小板和血管舒張作用,還有血管內皮細胞保護作用。同時普羅布考和西洛他唑都可有效降低動脈內中膜厚度(IMT),顯著抑制經皮穿刺冠狀動脈成形術后再狹窄,以及預防冠狀動脈支架術后再狹窄,從而抑制動脈粥樣硬化斑塊的血栓形成。兩藥單用及聯合應用,提高血管內皮功能,抗氧化作用和抗動脈粥樣硬化作用,促進動脈粥樣硬化斑塊的衰減。
　　 隨著研究的深入,與動脈粥樣硬化相關的生物指標參與了疾病的發(fā)展過程,細胞間粘附分子(ICAM-1

4、)和血管細胞粘附分子(VCAM-1)在炎癥刺激下表達增加,促進內皮細胞損傷、血管功能障礙,導致不穩(wěn)定斑塊形成,循環(huán)血液中可溶性粘附分子水平可反映出動脈粥樣硬化的炎癥反應狀態(tài)。血管性血友病因子(vWF)在血漿中的水平是反應內皮細胞損傷和高凝狀態(tài)的一個敏感指標,其增高提示患者血液處于高凝狀態(tài),是動脈粥樣硬化的血管發(fā)生急性閉塞時的關鍵因子。單核細胞趨化蛋白(McP-1),無論是單獨使用或與其他細胞因子聯合應用,都能趨化單核或巨噬細胞,參與炎癥

5、及腫瘤過程、造血及血管新生。在缺血、缺氧、炎癥因子等作用下內皮細胞和血小板活化,P-選擇素(sP-selectin)就會迅速轉移至細胞表面,介導血小板、內皮細胞、中性粒細胞三者之間的粘附,參與局部微血管血小板的聚集、活化和梗死的形成。游離于血液循環(huán)中的CD40配體(CD40Ligand,CD40L)(sCD40L)具有生物活性,血液循環(huán)中的95％的sCD40L來源于激活的血小板,血小板的活化、粘附和聚集是動脈血栓形成過程中的關鍵,CD4

6、0L在此過程中扮演著重要角色。血栓調節(jié)蛋白(TM)兼有抗凝和抗纖溶兩種特性,當血管內皮細胞損傷后TM釋放入血,TM是血管內皮細胞損傷的檢測的可靠指標。臨床研究發(fā)現CRP是與動脈粥樣硬化發(fā)生、演變和發(fā)展有關的炎癥因子,超敏C-反應蛋白(hs-CRP)作為炎性標志物參與動脈粥樣硬化以及腦梗塞發(fā)病過程,是引發(fā)心腦血管疾病的獨立危險因素。而白介素-6(Interleukin-6,IL-6)為炎癥反應的主要調節(jié)介質,血管內皮細胞及平滑肌細胞分泌的

7、IL-6作用于血管壁引起血管壁的損傷,參與動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)是動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的重要發(fā)病因子,可增強單核細胞和T淋巴細胞與內皮細胞的附著力,促進血管平滑肌細胞增殖、遷移和誘導斑塊中炎癥細胞釋放多種細胞因子。而尿液中8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)是DNA氧化損傷的生物標記物,能夠改變堿基配對的性質,導致DNA誤讀、突變,從而啟動細胞突變,引起機體內氧化應激反應

8、促使細胞內皮損傷導致動脈粥樣硬化的形成。近年來研究證明,脂代謝的紊亂是動脈粥樣硬化疾病的危險因素之一,是顱內動脈重度狹窄的主要預測因子。脂代謝紊亂是指高膽固醇(TC)、高甘油三脂(TG)、高低密度脂蛋白(LDL-C)和低高密度脂蛋白(HDL-C)血癥。高膽固醇血癥可以通過產生小而密的低密度脂蛋白,促進凝血、影響脂蛋白的氧化修飾等途徑促進動脈粥樣硬化的形成,高甘油三脂血癥通過影響低密度脂蛋白或高密度脂蛋白的結構致動脈粥樣硬化,也可造成明顯

9、的內皮細胞依賴性血管舒張功能受損,高密度脂蛋白水平下降則導致外周膽固醇濃度增高從而引起血管壁的脂質沉積,是缺血性腦血管病危險性升高的唯一血脂指標,載脂蛋白B是預測動脈粥樣硬化性疾病的最有價值的指標,其水平升高是動脈粥樣硬化的重要危險因素。綜合以上因素我們給予了研究,用于拓展治療動脈粥樣硬化疾病的用藥思路并作好二級預防。
　　 方法:選取腦梗塞后1個月至12個月、年齡在40～80歲符合入選標準的患者48例,采用隨機、對照、開放、多

10、中心的試驗方法,分為對照組拜阿司匹林(A),治療組西洛他唑(B)、普羅布考(C)、西洛他唑聯合普羅布考(D)四組。給藥方法:對照組拜阿司匹林100mgl/日,早餐后口服。治療組B:西洛他唑50mg(1片)2/日,用藥一周后無明顯不適給予100mg(2片)2/日,否則維持50mg(1片)2/日,并記錄不良反應;C:普羅布考250mg(1片)2/日;D:西洛他唑50mg(1片)2/日,用藥一周后無明顯不適給予100mg(2片)2/日,否則維

11、持50mg(1片)2/日,并記錄不良反應,普羅布考250mg(1片)2/日,治療組藥物均為早、晚餐后口服,B、C、D治療組同時合并腸溶阿司匹林片50mgl/日早餐后口服。合并用藥除阿司匹林外,禁止用其它抗血小板或抗凝藥物,除他汀類以外,禁止用其它降脂藥物。給藥間期3個月,試驗間期6個月,分5次(V1～V5)隨訪,V1篩選期患者提供在入選醫(yī)院的2個月內的實驗室檢查(血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化)結果作為研究數據用。V2～V5隨訪期按試驗程序:(

12、1)記錄患者的依從性及生命體征(血壓、脈搏、呼吸、體溫)、體重情況(V2～V5)。(2)抽空腹肘靜脈血行相關生物標記物的檢測,留取尿液并行心電圖檢查(V2、V5)。(3)抽空腹肘靜脈血行用藥后代謝產物的血藥濃度檢測(V5)。(4)記錄治療前后出現的異常有臨床意義的實驗室檢查結果、生命體征、體格檢查和心電圖檢查結果,腦梗塞的復發(fā)、腦出血等(V1～V5)。(5)V2、V5的實驗室采血靜置半小時后離心,取血清按標簽分裝后封口,與尿標本一起放置

13、-20℃的冰箱中,兩周內運往指定的中心實驗室行相關因子的檢測。采用SPSS13.0軟件包行統計分析:1)一般統計方法:所有數據將應用描述性統計,頻數表和數據列表進行分析和總結。服藥前的測量值作為基線值。2)對分類變量的分析:應用完全隨機設計資料的方差分析或多個獨立樣本的秩和檢驗。3)對用藥前后連續(xù)變量的分析:采用配對t檢驗或兩相關樣本的秩和檢驗進行比較。(P≤0.05有統計學意義)。
　　 結果:五個中心中共174例完成試驗,本

14、中心有39例患者最終完成了試驗,其中對照組(A)9例、西洛他唑組(B)8例、普羅布考組(C)11例、西洛他唑合并普羅布考組(D)11例,失訪9例與用藥無關。A組和B組用藥前后比較對動脈粥樣硬化相關生物標記物的影響無統計學意義(P＞0.05),C組用藥前后比較對sCD40L和HDL-C有統計學意義(P≤0.05),其余指標無統計學意義,D組用藥前后比較對VCAM-1和TC有統計學意義(P≤0.05),其余指標無統計學意義(P＞0.05)。

15、四組用藥后組間比較無統計學意義(P＞0.05)。安全性分析無嚴重不良反應。
　　 結論:
　　 1.五個中心的試驗結果為聯合用藥治療對氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)、單核細胞趨化蛋白(McP-1)、血管細胞粘附分子(VCAM-1)、和膽固醇(TC)的控制比單一用藥有效。安全性評價:兩藥單用與兩藥合用沒有嚴重不良反應及其它的不良反應發(fā)生。
　　 2.本中心聯合用藥治療的結論中對氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)