Ikaros在腫瘤細胞凋亡及轉(zhuǎn)移中的作用和機制研究.pdf

1、轉(zhuǎn)錄因子Ikaros在造血細胞發(fā)育和分化的過程中發(fā)揮著非常重要的作用。近年來發(fā)現(xiàn)造血系統(tǒng)外的其它組織中也有Ikaros的表達并可能發(fā)揮著某種功能。本課題分別就(1)Ikaros在白血病細胞凋亡中的作用和(2)Ikaros在卵巢痛中的作用和機制進行了初步研究。
　　第一部分研究了Ikaros在白血病細胞凋亡中的作用。我們在研究中發(fā)現(xiàn),化療藥物處理或紫外照射白血病細胞后Ikaros全長亞型(IK1)蛋白水平發(fā)生下調(diào),它的下調(diào)早于半胱氨

2、酸蛋白酶3(Caspase3)的活化。Etoposide處理細胞后Ik1蛋白的半衰期顯著縮短,進一步的研究結(jié)果表明IK1蛋白的減少是由于蛋白酶體途徑降解加速所致。在NB4細胞中過表達IK1可以上調(diào)Caspase9蛋白的表達并加速etoposide誘導的細胞凋亡的發(fā)生。我們首次發(fā)現(xiàn)化療藥物處理或紫外照射白血病細胞后IK1蛋白會在凋亡早期通過蛋白酶體途徑發(fā)生降解,并且IK1蛋白能加速細胞凋亡的發(fā)生。本研究首次揭示了臨床化療藥物和IK1蛋白穩(wěn)

3、定性的關系。
　　第二部分研究了Ikaros在卵巢癌中的作用和機制。通過免疫組化分析,我們首次發(fā)現(xiàn)IK1蛋白在人卵巢痛組織中高表達且其表達量與卵巢漿液性腺痛的臨床分期和病理分級密切相關。接下來我們進一步探索了IK1蛋白在卵巢中的功能。在卵巢癌細胞中過表達IK1后發(fā)現(xiàn)其可通過誘導細胞發(fā)生G1期阻滯而發(fā)揮抑制細胞增殖的作用,伴隨著P27、P21蛋白的上調(diào)和Cyclin D1、Cyclin D2蛋白的下調(diào)。同時,通過細胞劃痕實驗及tra

4、nswell實驗我們發(fā)現(xiàn)該細胞的遷移和侵襲能力顯著增加。過表達IK1之后Slug的mRNA水平顯著上調(diào),與遷移侵襲相關的Slug的兩個靶基因E-cadherin和MMP-2也分別發(fā)生了下調(diào)和上調(diào),而且干擾Slug的表達可以消除IK1所介導的遷移侵襲能力的增加。以上研究結(jié)果表明Slug在這個過程中發(fā)揮著重要作用?？傊?我們首次證明了IK1在卵巢癌的發(fā)展過程中發(fā)揮了雙重作用,即抑制細胞增殖和促進細胞遷移侵襲,后者主要是通過IK1對Slug的