RO0098557和Tamiflu關(guān)鍵中間體的合成研究.pdf

1、論文工作包括以下兩方面內(nèi)容： 1、RO0098557關(guān)鍵中間體的合成研究1-{[(2S，3R)-2-(2，5-二氟苯)-3-甲基環(huán)氧乙基]甲基}-1H-1,2,4-三氮唑(結(jié)構(gòu)單元1)和2-甲胺基-3-羥甲基吡啶(結(jié)構(gòu)單元2)是抗真菌藥物RO0098557的兩個關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元。 以s-乳酸乙酯為原料，通過酰胺化、羥基保護、芳基化等八步反應(yīng)完成了結(jié)構(gòu)單元1的合成。其中在以2，5-二氟溴苯格氏試劑進行芳基化反應(yīng)時，改進了反應(yīng)條

2、件，克服了文獻使用的低溫條件(-40℃)，簡便了操作，同時通過加入合適的引發(fā)劑，使反應(yīng)能夠平穩(wěn)進行。在磺酰化反應(yīng)中，通過溶劑和有機堿的選擇，顯著提高了反應(yīng)的收率(96.5％)和產(chǎn)物的純度。 以價廉易得的3-氰基吡啶為原料，通過甲基化、重排、還原三步反應(yīng)合成了結(jié)構(gòu)單元2。其中3-氰基吡啶的甲基化反應(yīng)中，使用CH3Br作為甲基化試劑，收率高，成本低。還原反應(yīng)中使用價格低廉而且操作方便的還原劑KBH4，該合成路線已向企業(yè)轉(zhuǎn)讓。