分子動(dòng)力學(xué)模擬研究HCVNS3-4A絲氨酸蛋白酶對(duì)BI201335耐藥性的機(jī)制.pdf

1、丙型肝炎嚴(yán)重威脅著人類生命健康。全世界約有1.7億人感染HCV，迄今為止，仍未有預(yù)防HCV病毒感染的疫苗被研制出來。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為應(yīng)用干擾素-利巴韋林，經(jīng)治療后只有大約一半的患者可以獲得持續(xù)病毒應(yīng)答(Sustained virological response, SVR)。而HCV靶向藥物可特異性抑制丙型肝炎復(fù)制，現(xiàn)已成為抗HCV治療的研究熱點(diǎn)。其主要靶標(biāo)有HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶，NS5B聚合酶，NS5A蛋白酶。其中NS

2、3/4A絲氨酸蛋白酶研究最深入，2011年已有2種NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑（VX-950和SCH503034）被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市應(yīng)用于臨床，并有多種藥物NS3/4A抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。但是耐藥的出現(xiàn)嚴(yán)重影響著靶向藥物的作用。然而，耐藥性問題嚴(yán)重阻礙著絲氨酸蛋白酶抑制劑的活性的發(fā)揮進(jìn)而導(dǎo)致病毒復(fù)制的發(fā)生。
　　BI201335是一個(gè)很有前途的HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑，于2010年由Boehringer In

3、gelheim公司研究合成，目前該藥已經(jīng)進(jìn)入III期試驗(yàn)階段2011年研究人員報(bào)道了BI201335的突變點(diǎn)造成的耐藥性程度的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，其中A156V/T，R155K/Q和D168A/G/V突變點(diǎn)對(duì)耐藥性的影響最為突出。在此之前沒有關(guān)于BI201335耐藥性機(jī)制的研究報(bào)道，因而我們的課題是運(yùn)用分子動(dòng)力學(xué)方法（MD）和MM/PBSA的方法研究R155Q/K，A156V/T和D168A/G/V突變導(dǎo)致小分子抑制劑BI201335產(chǎn)生耐藥的原

4、因。導(dǎo)致BI201335耐藥的機(jī)制為：計(jì)算結(jié)果顯示，突變?cè)斐葿I201335耐藥的機(jī)制分為直接相互作用引起的耐藥和非直接相互作用引起的耐藥。BI201335和HCV NS3/4A絲氨酸蛋白酶之間相互作用力（主要是真空中的靜電相互作用力和范德華相互作用力的變化）。七個(gè)突變體系的結(jié)構(gòu)相比于野生型體系產(chǎn)生了較大的變化，如Lys136和His57的側(cè)鏈發(fā)生明顯移動(dòng)，His57側(cè)鏈的移動(dòng)導(dǎo)致D168G突變體系中His57和Asp81之間的氫鍵消失