右美托咪定在心臟手術中應用的心腦保護作用及其機制.pdf

1、背景和目的:
　　心臟瓣膜置換手術是目前治療風濕性瓣膜病患者的常用方法，由于心胸外科技術的不斷進步，心臟瓣膜置換手術方式已經成熟，但手術成功率與手術中心肌保護措施密切相關。研究圍手術期心肌保護方法對提高此類手術的成功率有重要影響。體外循環(huán)（Cardiopulmonarybypass，CPB）下心內直視手術期間心肌損傷(myocardialinjury)主要受兩個方面的影響，一方面主要在于手術過程中手術操作引起機體的強烈應激反應，誘

2、發(fā)中樞性兒茶酚胺釋放，血流動力學不穩(wěn)定，心臟氧供需平衡失調而誘發(fā)心肌損傷;第二主要在于體外循環(huán)的影響，體外循環(huán)技術為心臟瓣膜置換手術提供了安全保障，但同時體外循環(huán)期間機體出現(xiàn)一系列生理上的紊亂及病理變化。主動脈夾閉后心肌處于缺血缺氧狀態(tài)，心肌細胞無氧代謝增加、乳酸聚集、心肌細胞內酸中毒，對心肌細胞產生直接損傷。開放主動脈后，血流重新灌注心肌，再灌注后自由基迅速增加，引起心肌缺血再灌注損傷(myocardialischemiareperf

3、usioninjury)。CPB時血液暴露于氧合器，血液與硅膠管道內表面的接觸，注射肝素、魚精蛋白，麻醉手術刺激等引起補體激活和單核細胞激活，引起細胞炎性介質如腫瘤壞死因子、白細胞介素的釋放，導致全身炎性反應綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)。因此，體外循環(huán)心內直視手術期間更好的心肌保護、最大程度的抑制應激反應及全身炎癥反應，關系到手術的成功與否和手術后恢復。
　　心臟手術

4、中體外循環(huán)期間大腦處于不同程度的缺血、缺氧狀態(tài)，腦動脈栓塞/腦血流灌注不足是引起CPB期間腦損傷的主要原因。CPB引起的炎性反應和器官缺血/再灌注損傷可能導致腦損傷損傷進一步加重。CPB對心臟手術患者中樞神經的損傷是心臟手術所造成的非心血管致死性并發(fā)癥的重要原因。
　　心肌缺血再灌注損傷動物模型多采用結扎冠狀動脈前降支的方法，以模擬臨床冠脈搭橋手術或經皮冠狀動脈成形術。動物模型研究中預防心肌缺血再灌注損傷的方法主要有缺血預處理、缺

5、血后處理、藥物預處理、藥物后處理或者聯(lián)合應用等。這些方法也已運用到臨床研究中，預防CPB下心血管手術的心肌損傷。
　　右美托咪定(Dexmedetomidine，Dex)為高度選擇性α2腎上腺能受體激動劑，臨床應用中主要表現(xiàn)為交感阻滯、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用。作用于突觸前膜的α2腎上腺能受體抑制去甲腎上腺素釋放，可抑制手術創(chuàng)傷引起的應激反應，冠脈搭橋手術中應用可增強術中血流動力學穩(wěn)定性，維持心臟氧供需平衡?；仡櫺匝芯匡@示術中應用Dex可降

6、低心血管手術患者圍手術期心肌梗死、心臟傳導阻滯、心跳驟停、中風等心腦血管意外，并減少1年死亡率。Dex在動物腦缺血損傷的模型中也證實具有減少S100β蛋白等腦損傷標志物的作用。目前，Dex在臨床中應用越來越多，但其在CPB下心臟瓣膜置換手術中應用的劑量，以及能否起到穩(wěn)定血流動力學、有無心肌保護作用及腦保護作用，尚無定論。本研究第一部分和第二部分研究以CPB下心臟瓣膜置換手術患者為研究對象，探討Dex應用的合適劑量、對心肌損傷標志物的影響

7、、對腦損傷標志物及術后認知功能的影響，為臨床提供參考。
　　右美托咪定心血管手術的臨床研究中主要集中在冠脈搭橋手術患者，其應用的劑量多為負荷量1μg/kg后持續(xù)靜脈泵注，本研究擬通過比較不同劑量Dex對血流動力學的影響，探討心血管手術中Dex應用的合適劑量。在體外循環(huán)下心臟瓣膜手術中應用右美托咪定能否起到穩(wěn)定血流動力學的作用，是否具有心肌保護作用，以及應用的劑量探討尚未見報道。本研究第一部分主要在于探討不同劑量Dex對CPB下心臟

8、瓣膜置換手術患者血流動力學及心肌損傷的影響。
　　CPB下心臟瓣膜置換手術患者由于體外循環(huán)的影響，可導致全身炎癥反應綜合征，引起多器官功能損害。而選擇性α2受體激動劑在炎癥反應動物模型中證實具有抗炎作用，但Dex是否能減輕體外循環(huán)下心臟瓣膜置換手術患者炎癥反應尚無定論。本研究第二部分探討右美托咪定對CPB下心臟瓣膜置換手術患者炎癥反應及腦損傷的影響。
　　在心肌缺血再灌注損傷大鼠模型中Dex的心肌保護作用存在爭議，對其心肌保

9、護的作用機制尚不清楚。Dex為選擇性α2受體激動劑，靜脈用藥后根據(jù)其藥理作用，具有抑制中樞性交感神經活性作用，本研究假設Dex的心肌保護作用與其抑制交感神經活性有關，而交感神經末梢神經介質去甲腎上腺素對心肌是否產生損傷作用存在爭議，但內源性去甲腎上腺素增多可刺激血管內皮產生內皮素，內皮素具有強烈的心肌損傷作用。本研究第三部分以豬為研究對象，建立心肌缺血再灌注損傷模型，評價Dex對心肌梗死面積、心肌損傷標志物、心率失常的影響，同時檢測血清

10、及心肌組織去甲腎上腺素(NE)及內皮素-1(ET-1)的影響，探討Dex的心肌保護作用及其機制是否與抑制中樞腎上腺能反應及心臟交感神經反射有關。
　　材料和方法:
　　1.右美托咪定對心臟瓣膜置換手術患者血流動力學及心肌損傷的影響
　　擇期全麻下行心臟瓣膜置換術患者90例，年齡:18～65歲，體重:50～75kg，ASAⅡ級或Ⅲ級。隨機分為3組(n=30):對照組（C組）和小劑量右美托咪定組（D1組），大劑量右美托咪啶

11、組（D2組）。麻醉誘導采用靜脈注射咪達唑侖0.05mg/kg、舒芬太尼1μg/kg、依托咪酯0.3mg/kg和羅庫溴銨0.6mg/kg。順利插入氣管導管后行機械通氣。右頸內靜脈穿刺后放置三腔7F中心靜脈導管。D1組于麻醉誘導后靜脈注射Dex負荷劑量0.5μg/kg（10min注射完），然后靜脈輸注0.5μg/kg/h至術畢;D2組Dex負荷量1μg/kg，靜脈持續(xù)輸注0.5μg/kg/h;C組以相同速度輸注等容量生理鹽水。麻醉維持:吸入

12、1％～2％七氟醚，泵注舒芬太尼0.4～0.7μg/kg/h，間斷注射順苯磺酸阿曲庫銨維持肌松，維持BIS值40～50之間。記錄注射試驗用藥前(T0)、試驗用藥注射負荷量后即刻(T1)、切皮前即刻、切皮后(T2)、劈胸骨前即刻、劈胸骨后(T3)、體外循環(huán)(CPB)前(T4)、停CPB后10min(T5)、手術結束(T6)的心率(HR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)。記錄負荷量試驗用藥注射完畢后高血壓、低血壓、嚴

13、重心動過緩發(fā)生情況。記錄注射負荷量藥物前后、切皮前后、劈胸骨前后血壓變化情況，記錄術中血管活性藥應用情況。注射試驗用藥前、停CPB10min、手術結束、術后6h及術后24h抽取中心靜脈血4ml，離心后取血清-70℃保存，標本收齊后ELISA法檢測心型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)、肌酸激酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)濃度。
　　2.右美托咪定對心臟瓣膜置換手術患者炎性反應及神經損傷的影響
　　擇期CPB下行心臟瓣膜

14、置換手術患者40例，年齡:45～65歲，體重:50～80kg，性別不限，ASAⅡ級或Ⅲ級，左室射血分數(shù)≥35％。隨機分為右美托咪啶組(Dex組)和對照組（C組），每組20例。依次靜脈注射咪達唑侖0.05mg/kg、舒芬太尼1μg/kg、依托咪酯0.3mg/kg和羅庫溴銨0.6mg/kg行麻醉誘導，氣管插管后行機械通氣。吸入1％～2％七氟醚，持續(xù)靜脈輸入舒芬太尼0.7μg·kg-1·h-1，間斷靜脈注射羅庫溴銨維持肌松。麻醉誘導后D組靜脈

15、注射0.5μg/kg右美托咪定作為負荷劑量，10min注射完畢，然后靜脈輸注0.5μg·kg-1·h-1維持至手術結束，C組以相同速度靜脈輸注等容量生理鹽水。采用簡易智能量表(簡易精神狀態(tài)檢查，Mini-MentalStateExamination，MMSE)及蒙特利爾認知評估(MontrealCognitiveAssessment，MoCA)評估術后認知功能，采用譫妄分級量表(Deliriumratingscale，DRS)評估患者術

16、后48小時譫妄情況。于麻醉誘導前(T0)、停CPB后10min(T1)、手術結束即刻(T2)、術后6h(T3)、術后24h(T4)抽取頸靜脈球部血液4ml，采用ELISA法測定TNF-α、IL-6、S100β蛋白、血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)濃度。
　　3.右美托咪定對豬心肌缺血再灌注損傷的保護作用及機制
　　豬20頭，體重35～45kg，雌雄不限。隨機分為兩組:對照組（C組），右美托咪定組（Dex組），每組10例。所

17、有動物均肌注氯胺酮10～20mg/kg+咪達唑侖0.1mg/kg+阿托品0.2mg麻醉后，行氣管切開插入氣管導管后行機械通氣。靜脈注射舒芬太尼0.5μg/kg負荷量，隨后持續(xù)靜脈泵入0.5μg/kg/h維持，羅庫溴銨0.6mg/kg負荷量，隨后0.6mg/kg/h維持。切開右側頸部分離頸動脈及頸靜脈，右側頸動脈內放置套管針，監(jiān)測動脈血壓。右側頸內靜脈放置Swan-Ganz導管連接VigilanceⅡ血液動力學監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測血流動力學。麻醉

18、維持:持續(xù)吸入七氟烷維持麻醉，維持呼氣末濃度1.5～2％;DEX組同時靜脈注射負荷量右美托咪定0.5μg/kg，隨后持續(xù)泵入0.5μg/kg/h維持。動物麻醉后，切開右側股動脈，放入導管鞘，置入導管后冠狀動脈造影。開胸后暴露心臟，于冠狀動脈前降支中下1/3處，第二對角支分出處以下分離冠狀動脈，將鈍頭針帶7號絲線由冠狀動脈下心肌穿過，套上聚乙烯導管，P組、S組及DEX組動物收緊聚乙烯導管，止血鉗固定，阻斷冠狀動脈前降支30min。阻斷10

19、min時行冠狀動脈造影。30min后松開止血鉗，恢復前降支血流。再灌注時間為60min。記錄阻斷前降支前（缺血前）、阻斷前降支后（缺血）10、30min、再灌注后10、30、60min的MAP、HR、CVP、MPAP、CO、SV、CI、SVRI、PCWP、PVR。分別于開胸前、阻斷后30min、再灌注后30min、60min抽取頸內靜脈血4mL，離心分離血清，-80℃保存待測。酶聯(lián)免疫吸附法法測定豬血清去甲腎上腺素、內皮素-1、心肌肌鈣

20、蛋白Ⅰ(cTnI)、肌酸激酶心肌型同工酶(CK-MB)。再灌注結束后再次結扎前降支后，分別在缺血區(qū)（左心室靠近心尖部）及非缺血區(qū)（右心室）取組織100mg，加入生理鹽水1ml，放入勻漿機內制成勻漿，4℃3000轉/分離心15分鐘，取上清液，-80℃保存待測。ELISA法測定心肌去甲腎上腺素及內皮素-1含量。分別于阻斷前、阻斷后30min、再灌注后30min、60min抽取頸動脈血0.5mL，血氣分析檢測血pH值、HC03-、血糖(Glu

21、)及血乳酸(Lac)。心肌缺血再灌注20min對心房和心室心律失常進行評分。再灌注結束后，重新阻斷冠狀動脈前降支，左心室內注入伊文氏藍(Evansblue0.25％)20ml對左心室未阻斷區(qū)域進行染色。處死動物后取心臟，分離左心室，置于-20℃凍存120min，取出后縱軸切片，厚度為10mm。數(shù)碼相機照相后利用圖像分析軟件進行分析，計算心肌梗死區(qū)面積。
　　結果:
　　1.右美托咪定對心臟瓣膜置換手術患者血流動力學及心肌損傷

22、的影響
　　1.1血壓及心率的變化
　　T1時間點D1和D2組的SBP、DBP、MAP高于C組(P＜0.05)。切皮后至體外循環(huán)前時間點C組血壓維持在較低水平，低于T0及D1組和D2組同時間點(P＜0.05)。T5和T6時間點C組血壓仍處于較低水平，低于T0及D1和D2組同時間點(P＜0.05)。注射完負荷量實驗用藥前后C組的SBP無變化(P＞0.05)，D1和D2組患者注射完實驗用藥后SBP均升高(P＜0.05)。切皮及劈

23、胸骨引起C組SBP升高(P＜0.05)，D1組和D2組SBP無明顯變化(P＞0.05)。
　　2.2血管活性藥的比較
　　D2組和D1組去氧腎上腺素使用量、多巴胺使用量、腎上腺素使用率低于C組(P＜0.05)。
　　3.3心肌損傷標記物的比較
　　三組在停CPB、手術結束、術后6h、術后24h時間點的H-FABP、CK-MB及cTnI高于用藥前(P＜0.05)，D1組和D2組停CPB、手術結束、術后6h、術后24

24、h時間點的H-FABP均低于C組P＜0.05）。D1組和D2組術后6h、術后24h時間點的CK-MB及cTnI低于C組(P＜0.05)。
　　2.右美托咪定對心臟瓣膜置換手術患者炎性反應及神經損傷的影響
　　2.1術后神經功能比較
　　術后7天C組的MMSE和MoCA與低于手術前(P＜0.05)，Dex組與術前比較無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)，術后7天D組的MMSE和MoCA低于C組(P＜0.05)。C組術后7例發(fā)生認

25、知功能障礙（MMSE評分＜24分），Dex組4例，組間比較無統(tǒng)計學差異。術后48小時D組譫妄評分低于C組(P＞0.05)。C組術后4例出現(xiàn)譫妄，Dex組2例，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。
　　2.2炎性指標及腦損傷標記物的比較
　　T2、T3、T4時間點Dex組TNF-α和IL-6與C組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。體外循環(huán)后兩組的S100β和NSE均升高（P＜0.05）。術后6h時間點Dex組S100

26、β低于C組（P＜0.05），T1、T2時間點Dex組NSE濃度低于C組（P＜0.05）。
　　3.右美托咪定對開胸豬心肌缺血再灌注損傷的保護作用及機制
　　3.1血流動力學比較
　　C組的MAP在缺血后10min、30min及再灌注后30min降低(P＜0.05)，低于D組(P＜0.05)。C組的HR在缺血后10min、30min上升(P＜0.05)，高于D組(P＜0.05)。缺血30min時C組的MPAP升高(P＜0

27、.05)，高于D組(P＜0.05)。缺血后C組的CVP升高(P＜0.05)。缺血后C組的PCWP升高(P＜0.05)，缺血后10min時D組的PCWP也升高(P＜0.05)，缺血30min時低于C組(P＜0.05)。缺血后C組的CO明顯下降(P＜0.05)，低于D組(P＜0.05)。再灌注后60minC組的SVR下降，低于D組(P＜0.05)。缺血后兩組PVR均下降，低于缺血前(P＜0.05)，組間比較無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。

28、r>　　3.2血清NE和ET-1的變化
　　C組缺血30min、再灌注30min和再灌注60min時NE和BigET-1顯著升高(P＜0.05);D組再灌注30min和再灌注60min時NE和BigET-1升高(P＜0.05)。D組再灌注30min和再灌注60min時NE和BigET-1低于C組(P＜0.05)。再灌注30min和再灌注60min時C組NSE和cTnI高于D組（P＜0.05）。
　　3.3心肌組織NE及ET-

29、1的比較
　　兩組非缺血區(qū)NE比較無統(tǒng)計學差異(P＞0.05);兩組缺血前NE心肌組織NE含量均高于非缺血區(qū)，D組缺血區(qū)NE含量低于C組(P＜0.05)。兩組非缺血區(qū)ET-1比較無統(tǒng)計學差異(P＞0.05);C組缺血前ET-1心肌組織NE含量均高于非缺血區(qū)，D組缺血區(qū)ET-1含量低于C組(P＜0.05)。
　　3.4心肌梗死面積及心律失常評分比較
　　C組和D組再灌注20min心律失常評分分別為(3.30±0.675)

30、和(2.00±0.677)，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。C組的IS％為42.4％，D組為23.5％，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。
　　結論:
　　1.在CPB下心臟瓣膜置換手術中，麻醉誘導后注射Dex負荷量0.5μg/kg，持續(xù)輸注0.5μg/kg/h可維持體外循環(huán)前后患者血流動力學穩(wěn)定，預防手術刺激引起的血流動力學變化，減少血管活性藥物的應用，減輕CPB后心肌損傷。
　　2.體外循環(huán)下心臟

31、瓣膜手術中Dex負荷量0.5μg/kg，并以0.5μg·kg-1·h-1持續(xù)輸入，可以減輕體外循環(huán)后炎癥反應，改善患者手術后的譫妄評分及認知功能障礙評分，降低術后腦損傷標志物S100β和NSE水平。
　　3.Dex減少豬心肌缺血再灌注損傷后心肌梗死面積，減輕心肌損傷，并能維持血流動力學穩(wěn)定。
　　4.Dex可使外周血液去甲腎上腺素和內皮素1釋放減少，并可降低缺血區(qū)心肌組織內NE及ET-1含量。
　　5.Dex心肌保護作